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Synthetic and Biophysical Studies on the Toxic Conformer in Amyloid β with the E22Δ Mutation in Alzheimer Pathology.
ACS Chemical Neuroscience ( IF 4.1 ) Pub Date : 2020-08-13 , DOI: 10.1021/acschemneuro.0c00331 Kazuma Murakami 1 , Tomomi Yamaguchi 1 , Naotaka Izuo 2 , Toshiaki Kume 2 , Hideyuki Hara 3 , Kazuhiro Irie 1
ACS Chemical Neuroscience ( IF 4.1 ) Pub Date : 2020-08-13 , DOI: 10.1021/acschemneuro.0c00331 Kazuma Murakami 1 , Tomomi Yamaguchi 1 , Naotaka Izuo 2 , Toshiaki Kume 2 , Hideyuki Hara 3 , Kazuhiro Irie 1
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The toxic conformer of the 40- or 42-mer-amyloid β-proteins (Aβ) (Aβ40, Aβ42) with a turn at positions 22 and 23 plays a role in oligomer formation, leading to neurotoxicity as part of the pathogenesis of Alzheimer’s disease (AD). A deletion mutant at Glu22 (E22Δ) of Aβ, known as an Osaka mutation, accelerates oligomerization. Although E22Δ-Aβ has not been found to be toxic to cultured neuronal cells and is instead synaptotoxic in long-term potentiation, there is no information on the toxic conformer of E22Δ-Aβ in AD. The site-directed spin labeling study of E22Δ-Aβ40 by continuous wave-electron spin resonance (CW-ESR) spectroscopy in part showed the spatial proximity between positions 10 and 35, which are characteristic of the toxic conformation of Aβ, indicating the existence of a toxic conformer of Aβ with the E22Δ mutation. To obtain structural insight, E22Δ-Aβ42 substitutes with proline (F20P, A21P, D23P, and V24P), in which proline is known as a turn inducer but is a β-sheet breaker, were synthesized. An enzyme immunoassay using the 24B3 antibody recognizing toxic conformer of Aβ was carried out. 24B3 reacted with these substitutes of E22Δ-Aβ42 as well as E22Δ-Aβ42 in a similar manner to WT-Aβ42. Notably, only A21P-E22Δ-Aβ42 exhibited strong neurotoxicity in rat primary neurons after 8 days of incubation, with potent high-order oligomerization compared with E22Δ-Aβ42. These results suggest that E22Δ-Aβ42 could enhance neurotoxicity by generating a toxic oligomer conformation with a turn near position 21.
中文翻译：
阿尔茨海默氏病中E22Δ突变的β淀粉样蛋白中有毒异构体的合成和生物物理研究。
40或42聚体淀粉样β蛋白（Aβ）（Aβ40，Aβ42）的毒性构象异构体在寡聚体形成中起作用，导致神经毒性，这是阿尔茨海默氏病发病机理的一部分，在22和23位发生转变（广告）。Aβ的Glu22（E22Δ）处的缺失突变体，称为大阪突变，可加速寡聚。尽管尚未发现E22Δ-Aβ对培养的神经元细胞有毒，而是长期增强具有突触毒性，但尚无关于AD中E22Δ-Aβ的毒性构象的信息。通过连续波电子自旋共振（CW-ESR）光谱技术对E22Δ-Aβ40进行定点自旋标记研究，部分显示了位置10和35之间的空间接近性，这是Aβ毒性构象的特征，表明存在Aβ具有E22Δ突变的Aβ的有毒构象物。为了获得结构上的见识，合成了脯氨酸被称为E22Δ-Aβ42的替代品（F20P，A21P，D23P和V24P），其中脯氨酸被称为转角诱导剂，但它是β-折叠阻滞剂。使用识别Aβ的毒性构象体的24B3抗体进行了酶免疫测定。24B3以与WT-Aβ42相似的方式与E22Δ-Aβ42以及E22Δ-Aβ42的这些取代物反应。值得注意的是，在孵育8天后，仅A21P-E22Δ-Aβ42在大鼠原代神经元中表现出较强的神经毒性，与E22Δ-Aβ42相比，具有强大的高阶低聚性。这些结果表明，E22Δ-Aβ42可以通过在靠近21位的位置生成毒性低聚物构象来增强神经毒性。使用识别Aβ的毒性构象体的24B3抗体进行了酶免疫测定。24B3以与WT-Aβ42相似的方式与E22Δ-Aβ42以及E22Δ-Aβ42的这些取代物反应。值得注意的是，在孵育8天后，仅A21P-E22Δ-Aβ42在大鼠原代神经元中表现出较强的神经毒性，与E22Δ-Aβ42相比，具有强大的高阶低聚性。这些结果表明，E22Δ-Aβ42可以通过在靠近21位的位置生成毒性低聚物构象来增强神经毒性。使用识别Aβ的毒性构象体的24B3抗体进行了酶免疫测定。24B3以与WT-Aβ42相似的方式与E22Δ-Aβ42以及E22Δ-Aβ42的这些取代物反应。值得注意的是，在孵育8天后，仅A21P-E22Δ-Aβ42在大鼠原代神经元中表现出较强的神经毒性，与E22Δ-Aβ42相比，具有强大的高阶低聚性。这些结果表明，E22Δ-Aβ42可以通过在靠近21位的位置生成毒性低聚物构象来增强神经毒性。与E22Δ-Aβ42相比，具有强大的高阶低聚性。这些结果表明，E22Δ-Aβ42可以通过在靠近21位的位置生成毒性低聚物构象来增强神经毒性。与E22Δ-Aβ42相比，具有强大的高阶低聚性。这些结果表明，E22Δ-Aβ42可以通过在靠近21位的位置生成毒性低聚物构象来增强神经毒性。
更新日期：2020-10-07
中文翻译：
阿尔茨海默氏病中E22Δ突变的β淀粉样蛋白中有毒异构体的合成和生物物理研究。
40或42聚体淀粉样β蛋白（Aβ）（Aβ40，Aβ42）的毒性构象异构体在寡聚体形成中起作用，导致神经毒性，这是阿尔茨海默氏病发病机理的一部分，在22和23位发生转变（广告）。Aβ的Glu22（E22Δ）处的缺失突变体，称为大阪突变，可加速寡聚。尽管尚未发现E22Δ-Aβ对培养的神经元细胞有毒，而是长期增强具有突触毒性，但尚无关于AD中E22Δ-Aβ的毒性构象的信息。通过连续波电子自旋共振（CW-ESR）光谱技术对E22Δ-Aβ40进行定点自旋标记研究，部分显示了位置10和35之间的空间接近性，这是Aβ毒性构象的特征，表明存在Aβ具有E22Δ突变的Aβ的有毒构象物。为了获得结构上的见识，合成了脯氨酸被称为E22Δ-Aβ42的替代品（F20P，A21P，D23P和V24P），其中脯氨酸被称为转角诱导剂，但它是β-折叠阻滞剂。使用识别Aβ的毒性构象体的24B3抗体进行了酶免疫测定。24B3以与WT-Aβ42相似的方式与E22Δ-Aβ42以及E22Δ-Aβ42的这些取代物反应。值得注意的是，在孵育8天后，仅A21P-E22Δ-Aβ42在大鼠原代神经元中表现出较强的神经毒性，与E22Δ-Aβ42相比，具有强大的高阶低聚性。这些结果表明，E22Δ-Aβ42可以通过在靠近21位的位置生成毒性低聚物构象来增强神经毒性。使用识别Aβ的毒性构象体的24B3抗体进行了酶免疫测定。24B3以与WT-Aβ42相似的方式与E22Δ-Aβ42以及E22Δ-Aβ42的这些取代物反应。值得注意的是，在孵育8天后，仅A21P-E22Δ-Aβ42在大鼠原代神经元中表现出较强的神经毒性，与E22Δ-Aβ42相比，具有强大的高阶低聚性。这些结果表明，E22Δ-Aβ42可以通过在靠近21位的位置生成毒性低聚物构象来增强神经毒性。使用识别Aβ的毒性构象体的24B3抗体进行了酶免疫测定。24B3以与WT-Aβ42相似的方式与E22Δ-Aβ42以及E22Δ-Aβ42的这些取代物反应。值得注意的是，在孵育8天后，仅A21P-E22Δ-Aβ42在大鼠原代神经元中表现出较强的神经毒性，与E22Δ-Aβ42相比，具有强大的高阶低聚性。这些结果表明，E22Δ-Aβ42可以通过在靠近21位的位置生成毒性低聚物构象来增强神经毒性。与E22Δ-Aβ42相比，具有强大的高阶低聚性。这些结果表明，E22Δ-Aβ42可以通过在靠近21位的位置生成毒性低聚物构象来增强神经毒性。与E22Δ-Aβ42相比，具有强大的高阶低聚性。这些结果表明，E22Δ-Aβ42可以通过在靠近21位的位置生成毒性低聚物构象来增强神经毒性。
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