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Isolation of CFTR and TMEM16A inhibitors from Neorautanenia mitis (A. Rich) Verdcourt: Potential lead compounds for treatment of secretory diarrhea
Phytochemistry ( IF 3.2 ) Pub Date : 2020-11-01 , DOI: 10.1016/j.phytochem.2020.112464 Christiana J Dawurung 1 , Rattikarn Noitem 2 , Roonglawan Rattanajak 3 , Ratchanu Bunyong 3 , Christopher Richardson 4 , Anthony C Willis 5 , Sumalee Kamchonwongpaisan 3 , Chantapol Yimnual 2 , Chatchai Muanprasat 2 , Stephen G Pyne 4
Phytochemistry ( IF 3.2 ) Pub Date : 2020-11-01 , DOI: 10.1016/j.phytochem.2020.112464 Christiana J Dawurung 1 , Rattikarn Noitem 2 , Roonglawan Rattanajak 3 , Ratchanu Bunyong 3 , Christopher Richardson 4 , Anthony C Willis 5 , Sumalee Kamchonwongpaisan 3 , Chantapol Yimnual 2 , Chatchai Muanprasat 2 , Stephen G Pyne 4
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A phytochemical study on the root extracts of Neorautanenia mitis, a Nigerian medicinal plant used in the management of diarrhea, led to the isolation of one new and 19 known natural products. These compounds and crude extracts were evaluated for Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR) Cl- channel and calcium-activated Cl- channel (TMEM16A) inhibitory activities in T84 and Calu-3 cells, respectively. Four compounds namely dolineon, neodulin, pachyrrhizine, and neotenone inhibited cAMP-induced Cl- secretion across T84 cell monolayers with IC50 values of ~0.81 μM, ~2.42 μM, ~2.87 μM, and ~4.66 μM, respectively. Dolineon having the highest inhibitory activity also inhibited a Ca + activated Cl- channel (TMEM16A) with an IC50 value of ~4.38 μM. The in vitro antidiarrheal activity of dolineon was evaluated on cholera toxin (CT) induced chloride secretion in T84 cells, where it inhibited CT-induced chloride secretion by >70% at 100 μM. Dolineon also inhibited CT-induced fluid secretion by ~70% in an in vivo mouse closed loop model at a dose of 16.9 μg/loop. The cytotoxicity of the extracts and compounds was evaluated on KB, Vero and BHK21 cells, dolineon showed low cytotoxicity of >29.6 μM and 57.30 + 6.77 μM against Vero and BHK21 cells, respectively. Our study revealed that several compounds isolated from N. mitis showed antidiarrheal activity. The most active compound dolineon can potentially serve as a lead compound towards the development of CFTR and TMEM16A inhibitors as future therapeutics for secretory diarrhea.
中文翻译：
从缓和新葡萄球菌 (A. Rich) Verdcourt 中分离 CFTR 和 TMEM16A 抑制剂：治疗分泌性腹泻的潜在先导化合物
对用于治疗腹泻的尼日利亚药用植物 Neorautanenia mitis 根提取物的植物化学研究导致分离出一种新的和 19 种已知的天然产品。分别评估了这些化合物和粗提取物在 T84 和 Calu-3 细胞中的囊性纤维化跨膜电导调节剂 (CFTR) Cl- 通道和钙激活的 Cl- 通道 (TMEM16A) 抑制活性。四种化合物，即 Dolineon、neodulin、pachyrrhizine 和 Neotenone 抑制 cAMP 诱导的跨 T84 细胞单层的 Cl-分泌，IC50 值分别为 ~0.81 μM、~2.42 μM、~2.87 μM 和 ~4.66 μM。具有最高抑制活性的 Dolineon 还抑制 Ca + 激活的 Cl- 通道 (TMEM16A)，IC50 值为 ~4.38 μM。对霍乱毒素 (CT) 诱导的 T84 细胞氯化物分泌评估了 Dolineon 的体外止泻活性，在 100 μM 时，它抑制 CT 诱导的氯化物分泌>70%。Dolineon 还在体内小鼠闭环模型中以 16.9 μg/环的剂量抑制 CT 诱导的液体分泌约 70%。在 KB、Vero 和 BHK21 细胞上评估了提取物和化合物的细胞毒性，Dolineon 对 Vero 和 BHK21 细胞的细胞毒性分别为 >29.6 μM 和 57.30 + 6.77 μM。我们的研究表明，从缓和奈瑟菌中分离出的几种化合物显示出止泻活性。最活跃的化合物 dolineon 有可能成为开发 CFTR 和 TMEM16A 抑制剂作为分泌性腹泻未来疗法的先导化合物。在 100 μM 时，它抑制 CT 诱导的氯离子分泌>70%。Dolineon 还在体内小鼠闭环模型中以 16.9 μg/环的剂量抑制 CT 诱导的液体分泌约 70%。在 KB、Vero 和 BHK21 细胞上评估了提取物和化合物的细胞毒性，Dolineon 对 Vero 和 BHK21 细胞的细胞毒性分别为 >29.6 μM 和 57.30 + 6.77 μM。我们的研究表明，从缓和奈瑟菌中分离出的几种化合物显示出止泻活性。最活跃的化合物 dolineon 有可能成为开发 CFTR 和 TMEM16A 抑制剂作为分泌性腹泻未来疗法的先导化合物。在 100 μM 时，它抑制 CT 诱导的氯离子分泌>70%。Dolineon 还在体内小鼠闭环模型中以 16.9 μg/环的剂量抑制 CT 诱导的液体分泌约 70%。在 KB、Vero 和 BHK21 细胞上评估了提取物和化合物的细胞毒性，Dolineon 对 Vero 和 BHK21 细胞的细胞毒性分别为 >29.6 μM 和 57.30 + 6.77 μM。我们的研究表明，从缓和奈瑟菌中分离出的几种化合物显示出止泻活性。最活跃的化合物 dolineon 有可能成为开发 CFTR 和 TMEM16A 抑制剂作为分泌性腹泻未来疗法的先导化合物。在 KB、Vero 和 BHK21 细胞上评估了提取物和化合物的细胞毒性，Dolineon 对 Vero 和 BHK21 细胞的细胞毒性分别为 >29.6 μM 和 57.30 + 6.77 μM。我们的研究表明，从缓和奈瑟菌中分离出的几种化合物显示出止泻活性。最活跃的化合物 dolineon 有可能成为开发 CFTR 和 TMEM16A 抑制剂作为分泌性腹泻未来疗法的先导化合物。在 KB、Vero 和 BHK21 细胞上评估了提取物和化合物的细胞毒性，Dolineon 对 Vero 和 BHK21 细胞的细胞毒性分别为 >29.6 μM 和 57.30 + 6.77 μM。我们的研究表明，从缓和奈瑟菌中分离出的几种化合物显示出止泻活性。最活跃的化合物 dolineon 有可能成为开发 CFTR 和 TMEM16A 抑制剂作为分泌性腹泻未来疗法的先导化合物。
更新日期：2020-11-01
中文翻译：
从缓和新葡萄球菌 (A. Rich) Verdcourt 中分离 CFTR 和 TMEM16A 抑制剂：治疗分泌性腹泻的潜在先导化合物
对用于治疗腹泻的尼日利亚药用植物 Neorautanenia mitis 根提取物的植物化学研究导致分离出一种新的和 19 种已知的天然产品。分别评估了这些化合物和粗提取物在 T84 和 Calu-3 细胞中的囊性纤维化跨膜电导调节剂 (CFTR) Cl- 通道和钙激活的 Cl- 通道 (TMEM16A) 抑制活性。四种化合物，即 Dolineon、neodulin、pachyrrhizine 和 Neotenone 抑制 cAMP 诱导的跨 T84 细胞单层的 Cl-分泌，IC50 值分别为 ~0.81 μM、~2.42 μM、~2.87 μM 和 ~4.66 μM。具有最高抑制活性的 Dolineon 还抑制 Ca + 激活的 Cl- 通道 (TMEM16A)，IC50 值为 ~4.38 μM。对霍乱毒素 (CT) 诱导的 T84 细胞氯化物分泌评估了 Dolineon 的体外止泻活性，在 100 μM 时，它抑制 CT 诱导的氯化物分泌>70%。Dolineon 还在体内小鼠闭环模型中以 16.9 μg/环的剂量抑制 CT 诱导的液体分泌约 70%。在 KB、Vero 和 BHK21 细胞上评估了提取物和化合物的细胞毒性，Dolineon 对 Vero 和 BHK21 细胞的细胞毒性分别为 >29.6 μM 和 57.30 + 6.77 μM。我们的研究表明，从缓和奈瑟菌中分离出的几种化合物显示出止泻活性。最活跃的化合物 dolineon 有可能成为开发 CFTR 和 TMEM16A 抑制剂作为分泌性腹泻未来疗法的先导化合物。在 100 μM 时，它抑制 CT 诱导的氯离子分泌>70%。Dolineon 还在体内小鼠闭环模型中以 16.9 μg/环的剂量抑制 CT 诱导的液体分泌约 70%。在 KB、Vero 和 BHK21 细胞上评估了提取物和化合物的细胞毒性，Dolineon 对 Vero 和 BHK21 细胞的细胞毒性分别为 >29.6 μM 和 57.30 + 6.77 μM。我们的研究表明，从缓和奈瑟菌中分离出的几种化合物显示出止泻活性。最活跃的化合物 dolineon 有可能成为开发 CFTR 和 TMEM16A 抑制剂作为分泌性腹泻未来疗法的先导化合物。在 100 μM 时，它抑制 CT 诱导的氯离子分泌>70%。Dolineon 还在体内小鼠闭环模型中以 16.9 μg/环的剂量抑制 CT 诱导的液体分泌约 70%。在 KB、Vero 和 BHK21 细胞上评估了提取物和化合物的细胞毒性，Dolineon 对 Vero 和 BHK21 细胞的细胞毒性分别为 >29.6 μM 和 57.30 + 6.77 μM。我们的研究表明，从缓和奈瑟菌中分离出的几种化合物显示出止泻活性。最活跃的化合物 dolineon 有可能成为开发 CFTR 和 TMEM16A 抑制剂作为分泌性腹泻未来疗法的先导化合物。在 KB、Vero 和 BHK21 细胞上评估了提取物和化合物的细胞毒性，Dolineon 对 Vero 和 BHK21 细胞的细胞毒性分别为 >29.6 μM 和 57.30 + 6.77 μM。我们的研究表明，从缓和奈瑟菌中分离出的几种化合物显示出止泻活性。最活跃的化合物 dolineon 有可能成为开发 CFTR 和 TMEM16A 抑制剂作为分泌性腹泻未来疗法的先导化合物。在 KB、Vero 和 BHK21 细胞上评估了提取物和化合物的细胞毒性，Dolineon 对 Vero 和 BHK21 细胞的细胞毒性分别为 >29.6 μM 和 57.30 + 6.77 μM。我们的研究表明，从缓和奈瑟菌中分离出的几种化合物显示出止泻活性。最活跃的化合物 dolineon 有可能成为开发 CFTR 和 TMEM16A 抑制剂作为分泌性腹泻未来疗法的先导化合物。
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