Hypertension (HTN) is a polyfactorial disease that can manifest severe cardiovascular pathologies such as heart failure or stroke. Genome Wide Association Studies (GWAS) of HTN indicate that single nucleotide polymorphisms (SNPs) contribute to increased risk for HTN and resistance to some HTN drug regimens (19, 26, 35, 52). However, cellular mechanistic insights of such SNPs remain largely unknown. Using a HTN patient-derived induced pluripotent stem cell (iPSC) bank and CRISPR/Cas9-mediated gene editing approach, we investigated the effects of a female HTN risk-associated SNP (rs1154431) of the G protein-coupled estrogen receptor (GPER) (5) in vascular endothelial cells. Although GPER deletion reduced eNOS activation in iPSC-derived endothelial cells (iEC), the polymorphism itself did not significantly affect eNOS and NO production in a comparison of isogenic hemizygous iECs expressing either normal (P16) or HTN-associated (L16) GPER. Interestingly, we demonstrate for the first time that GPER plays a role in regulation of adhesion molecule expression and monocyte adhesion to iECs. Moreover, the L16 iECs had higher expression of inflammation genes over P16 iECs, implying that the risk variant may affect carrier individuals through increased inflammatory activity. This study further indicates that iPSC are a useful platform for exploring mechanistic insights underlying hypertension GWAS endeavors.

中文翻译：

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源自高血压患者的诱导多能干细胞模型证明了 GPER 在高血压风险和发展中的作用。

高血压 (HTN) 是一种多因素疾病，可表现出严重的心血管疾病，如心力衰竭或中风。HTN 的全基因组关联研究 (GWAS) 表明单核苷酸多态性 (SNP) 有助于增加 HTN 的风险和对某些 HTN 药物治疗方案的耐药性 (19, 26, 35, 52)。然而，此类 SNP 的细胞机制见解在很大程度上仍是未知的。使用源自 HTN 患者的诱导多能干细胞 (iPSC) 库和 CRISPR/Cas9 介导的基因编辑方法，我们研究了 G 蛋白偶联雌激素受体 (GPER) 的女性 HTN 风险相关 SNP (rs1154431) 的影响(5)在血管内皮细胞中。尽管 GPER 缺失降低了 iPSC 衍生的内皮细胞 (iEC) 中 eNOS 的激活，在表达正常（P16）或HTN相关（L16）GPER的同基因半合子iEC的比较中，多态性本身并没有显着影响eNOS和NO的产生。有趣的是，我们首次证明 GPER 在调节粘附分子表达和单核细胞与 iEC 的粘附中起作用。此外，L16 iECs 的炎症基因表达高于 P16 iECs，这意味着风险变异可能通过增加炎症活动影响携带者个体。这项研究进一步表明，iPSC 是探索高血压 GWAS 努力背后的机制见解的有用平台。我们首次证明 GPER 在调节粘附分子表达和单核细胞与 iEC 的粘附中起作用。此外，L16 iECs 的炎症基因表达高于 P16 iECs，这意味着风险变异可能通过增加炎症活动影响携带者个体。这项研究进一步表明，iPSC 是探索高血压 GWAS 努力背后的机制见解的有用平台。我们首次证明 GPER 在调节粘附分子表达和单核细胞与 iEC 的粘附中起作用。此外，L16 iECs 的炎症基因表达高于 P16 iECs，这意味着风险变异可能通过增加炎症活动影响携带者个体。这项研究进一步表明，iPSC 是探索高血压 GWAS 努力背后的机制见解的有用平台。