Methylation of arginine residues occurs on a number of protein substrates, most notably the N-terminal tails of histones, and is catalyzed by a family of enzymes called the protein arginine methyltransferases (PRMTs). This modification can lead to transcriptional activation or repression of cancer-related genes. To date, a number of inhibitors, based on natural peptide substrates, have been developed for the PRMT family of enzymes. However, because peptides are easily degraded in vivo, the utility of these inhibitors as potential therapeutics is limited. The use of peptoids, which are peptide mimetics where the amino acid side chain is attached to the nitrogen in the amide backbone instead of the α-carbon, may circumvent the problems associated with peptide degradation. Given the structural similarities, peptoid scaffolds may provide enhanced stability, while preserving the mechanism of action. Herein, we have identified that peptoids based on natural peptide substrates are not catalyzed to the product by PRMT1, but instead are inhibitors of this enzyme. Reducing the length of the peptoid reduces inhibition and suggest the residues distal from the site of modification are important for binding. Furthermore, a positive charge on the N-terminus helps promote binding and improves inhibition. Selectivity among family members is likely possible based on inhibition being moderately selective for PRMT1 over PRMT5 and provides a scaffold that can be used to develop pharmaceuticals against this class of enzymes.

中文翻译：

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基于组蛋白H4的类肽是蛋白质精氨酸甲基转移酶1（PRMT1）的抑制剂。

精氨酸残基的甲基化发生在许多蛋白质底物上，最显着的是组蛋白的N末端尾巴，并被称为蛋白精氨酸甲基转移酶（PRMT）的一族酶催化。这种修饰可导致癌症相关基因的转录激活或抑制。迄今为止，已经为PRMT酶家族开发了许多基于天然肽底物的抑制剂。但是，由于肽在体内容易降解，因此这些抑制剂作为潜在治疗剂的用途受到限制。使用类肽是肽模拟物，其中氨基酸侧链连接到酰胺主链上的氮而不是α-碳上，可以避免与肽降解有关的问题。鉴于结构上的相似之处，类肽支架可提供增强的稳定性，同时保留作用机理。在本文中，我们已经确定基于天然肽底物的类肽不会被PRMT1催化生成产物，而是该酶的抑制剂。减少类肽的长度可减少抑制作用，并表明远离修饰位点的残基对于结合很重要。此外，N末端的正电荷有助于促进结合并改善抑制作用。基于对PRMT1相对于PRMT5具有中等选择性的抑制作用，家族成员之间的选择性可能是可能的，并且提供了可用于开发针对此类酶的药物的支架。我们已经发现基于天然肽底物的类肽不会被PRMT1催化生成产物，而是该酶的抑制剂。减少类肽的长度可减少抑制作用，并表明远离修饰位点的残基对于结合很重要。此外，N末端的正电荷有助于促进结合并改善抑制作用。基于对PRMT1相对于PRMT5具有中等选择性的抑制作用，家族成员之间的选择性可能是可能的，并且提供了可用于开发针对此类酶的药物的支架。我们已经发现基于天然肽底物的类肽不会被PRMT1催化生成产物，而是该酶的抑制剂。减少类肽的长度可减少抑制作用，并表明远离修饰位点的残基对于结合很重要。此外，N末端的正电荷有助于促进结合并改善抑制作用。基于对PRMT1相对于PRMT5具有中等选择性的抑制作用，家族成员之间的选择性可能是可能的，并且提供了可用于开发针对此类酶的药物的支架。N末端的正电荷有助于促进结合并改善抑制作用。基于对PRMT1相对于PRMT5具有中等选择性的抑制作用，家族成员之间的选择性可能是可能的，并且提供了可用于开发针对此类酶的药物的支架。N端带正电荷有助于促进结合并改善抑制作用。基于对PRMT1相对于PRMT5具有中等选择性的抑制作用，家族成员之间的选择性可能是可能的，并且提供了可用于开发针对此类酶的药物的支架。