It is challenging to estimate the phenotypic impact of the structural genome changes known as copy‐number variations (CNVs), since there are many unique CNVs which are nonrecurrent, and most are too rare to be studied individually. In recent work, we found that CNV‐aggregated genomic annotations, that is, specifically the intolerance to mutation as measured by the pLI score (probability of being loss‐of‐function intolerant), can be strong predictors of intellectual quotient (IQ) loss. However, this aggregation method only estimates the individual CNV effects indirectly. Here, we propose the use of hierarchical Bayesian models to directly estimate individual effects of rare CNVs on measures of intelligence. Annotation information on the impact of major mutations in genomic regions is extracted from genomic databases and used to define prior information for the approach we call HBIQ. We applied HBIQ to the analysis of CNV deletions and duplications from three datasets and identified several genomic regions containing CNVs demonstrating significant deleterious effects on IQ, some of which validate previously known associations. We also show that several CNVs were identified as deleterious by HBIQ even if they have a zero pLI score, and the converse is also true. Furthermore, we show that our new model yields higher out‐of‐sample concordance (78%) for predicting the consequences of carrying known recurrent CNVs compared with our previous approach.

中文翻译：

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使用分层贝叶斯模型估计拷贝数变体对情报的影响。

估计结构基因组变化（称为拷贝数变异（CNV））的表型影响是具有挑战性的，因为有许多独特的CNV都是非复发性的，而且大多数很难单独研究。在最近的工作中，我们发现CNV聚合的基因组注释，即通过pLI评分（对功能丧失的不耐性的可能性）衡量的突变耐受性，可以强烈预测智商（IQ）的丧失。但是，此聚合方法仅间接估计各个CNV效果。在这里，我们建议使用分层贝叶斯模型直接估计稀有CNV对智能度量的影响。从基因组数据库中提取有关基因组区域主要突变影响的注释信息，并用于为我们称为HBIQ的方法定义先验信息。我们将HBIQ应用于分析来自三个数据集的CNV缺失和重复的分析，并确定了几个包含CNV的基因组区域，这些区域显示出对IQ的重大有害影响，其中一些验证了先前已知的关联。我们还表明，即使HCNQ的pLI得分为零，也有几个CNV被HBIQ鉴定为有害，反之亦然。此外，我们表明，与我们以前的方法相比，我们的新模型在预测携带已知复发CNV的后果方面具有更高的样本外一致性（78％）。我们将HBIQ应用于分析来自三个数据集的CNV缺失和重复的分析，并确定了几个包含CNV的基因组区域，这些区域显示出对IQ的重大有害影响，其中一些验证了先前已知的关联。我们还表明，即使HCNQ的pLI得分为零，也有几个CNV被HBIQ鉴定为有害，反之亦然。此外，我们表明，与我们以前的方法相比，我们的新模型在预测携带已知复发CNV的后果方面具有更高的样本外一致性（78％）。我们将HBIQ应用于分析来自三个数据集的CNV缺失和重复的分析，并确定了几个包含CNV的基因组区域，这些区域显示出对IQ的重大有害影响，其中一些验证了先前已知的关联。我们还表明，即使HCNQ的pLI得分为零，也有几个CNV被HBIQ鉴定为有害，反之亦然。此外，我们表明，与我们以前的方法相比，我们的新模型在预测携带已知复发CNV的后果方面具有更高的样本外一致性（78％）。反之亦然。此外，我们表明，与我们以前的方法相比，我们的新模型在预测携带已知复发CNV的后果方面具有更高的样本外一致性（78％）。反之亦然。此外，我们表明，与我们以前的方法相比，我们的新模型在预测携带已知复发CNV的后果方面具有更高的样本外一致性（78％）。