Fused in sarcoma (FUS) is genetically and clinicopathologically linked to frontotemporal lobar degeneration (FTLD) and amyotrophic lateral sclerosis (ALS). We have previously reported that intranuclear interactions of FUS and splicing factor, proline- and glutamine-rich (SFPQ) contribute to neuronal homeostasis. Disruption of the FUS-SFPQ interaction leads to an increase in the ratio of 4-repeat tau (4R-tau)/3-repeat tau (3R-tau), which manifests in FTLD-like phenotypes in mice. Here, we examined FUS-SFPQ interactions in 142 autopsied individuals with FUS-related ALS/FTLD (ALS/FTLD-FUS), TDP-43-related ALS/FTLD (ALS/FTLD-TDP), progressive supranuclear palsy, corticobasal degeneration, Alzheimer’s disease, or Pick’s disease as well as controls. Immunofluorescent imaging showed impaired intranuclear co-localization of FUS and SFPQ in neurons of ALS/FTLD-FUS, ALS/FTLD-TDP, progressive supranuclear palsy and corticobasal degeneration cases, but not in Alzheimer’s disease or Pick’s disease cases. Immunoprecipitation analyses of FUS and SFPQ revealed reduced interactions between the two proteins in ALS/FTLD-TDP and progressive supranuclear palsy cases, but not in those with Alzheimer disease. Furthermore, the ratio of 4R/3R-tau was elevated in cases with ALS/FTLD-TDP and progressive supranuclear palsy, but was largely unaffected in cases with Alzheimer disease. We concluded that impaired interactions between intranuclear FUS and SFPQ and the subsequent increase in the ratio of 4R/3R-tau constitute a common pathogenesis pathway in FTLD spectrum diseases.

中文翻译：

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在广泛的FTLD光谱疾病中，神经元中FUS和SFPQ之间的异常相互作用。

肉瘤融合症（FUS）在遗传和临床病理上与额颞叶变性（FTLD）和肌萎缩性侧索硬化症（ALS）相关。我们以前曾报道过FUS与剪接因子，富含脯氨酸和谷氨酰胺（SFPQ）的核内相互作用有助于神经元体内稳态。FUS-SFPQ相互作用的中断导致4重复tau（4R-tau）/ 3重复tau（3R-tau）的比例增加，这在小鼠中表现为FTLD样表型。在这里，我们检查了142名接受FUS相关性ALS / FTLD（ALS / FTLD-FUS），TDP-43相关性ALS / FTLD（ALS / FTLD-TDP），进行性核上性麻痹，皮质基底膜变性，阿尔茨海默氏病或​​匹克氏病以及对照。免疫荧光成像显示ALS / FTLD-FUS，ALS / FTLD-TDP，进行性核上性麻痹和皮质基底变性病例的神经元中FUS和SFPQ的核内共定位受损，但在阿尔茨海默氏病或​​匹克氏病病例中未见。FUS和SFPQ的免疫沉淀分析表明，在ALS / FTLD-TDP和进行性核上性麻痹病例中，两种蛋白质之间的相互作用降低，但在患有阿尔茨海默氏病的病例中却没有。此外，在患有ALS / FTLD-TDP和进行性核上性麻痹的病例中，4R / 3R-tau的比率升高，但在阿尔茨海默氏病的病例中基本上不受影响。我们得出的结论是，核内FUS与SFPQ之间的相互作用减弱以及随后4R / 3R-tau比的增加构成了FTLD光谱疾病的常见发病途径。进行性核上性麻痹和肾上腺皮质变性病例，但不适用于阿尔茨海默氏病或​​皮克氏病。FUS和SFPQ的免疫沉淀分析表明，在ALS / FTLD-TDP和进行性核上性麻痹病例中，两种蛋白质之间的相互作用降低，但在患有阿尔茨海默氏病的病例中却没有。此外，在患有ALS / FTLD-TDP和进行性核上性麻痹的病例中，4R / 3R-tau的比率升高，但在阿尔茨海默氏病的病例中基本上不受影响。我们得出的结论是，核内FUS与SFPQ之间的相互作用减弱以及随后4R / 3R-tau比的增加构成了FTLD光谱疾病的常见发病途径。进行性核上性麻痹和肾上腺皮质变性病例，但不适用于阿尔茨海默氏病或​​皮克氏病。FUS和SFPQ的免疫沉淀分析表明，在ALS / FTLD-TDP和进行性核上性麻痹病例中，两种蛋白质之间的相互作用降低，但在患有阿尔茨海默氏病的病例中却没有。此外，在患有ALS / FTLD-TDP和进行性核上性麻痹的病例中，4R / 3R-tau的比率升高，但在阿尔茨海默氏病的病例中基本上不受影响。我们得出的结论是，核内FUS与SFPQ之间的相互作用减弱以及随后4R / 3R-tau比的增加构成了FTLD光谱疾病的常见发病途径。FUS和SFPQ的免疫沉淀分析表明，在ALS / FTLD-TDP和进行性核上性麻痹病例中，两种蛋白质之间的相互作用降低，但在患有阿尔茨海默氏病的病例中却没有。此外，在患有ALS / FTLD-TDP和进行性核上性麻痹的病例中，4R / 3R-tau的比率升高，但在阿尔茨海默氏病的病例中基本上不受影响。我们得出的结论是，核内FUS与SFPQ之间的相互作用减弱以及随后4R / 3R-tau比的增加构成了FTLD光谱疾病的常见发病途径。FUS和SFPQ的免疫沉淀分析表明，在ALS / FTLD-TDP和进行性核上性麻痹病例中，两种蛋白质之间的相互作用降低，但在患有阿尔茨海默氏病的病例中却没有。此外，在患有ALS / FTLD-TDP和进行性核上性麻痹的病例中，4R / 3R-tau的比率升高，但在阿尔茨海默氏病的病例中基本上不受影响。我们得出的结论是，核内FUS与SFPQ之间的相互作用减弱以及随后4R / 3R-tau比的增加构成了FTLD光谱疾病的常见发病途径。但在患有阿尔茨海默氏病的病例中基本不受影响。我们得出的结论是，核内FUS与SFPQ之间的相互作用减弱以及随后4R / 3R-tau比的增加构成了FTLD光谱疾病的常见发病途径。但在患有阿尔茨海默氏病的病例中基本不受影响。我们得出的结论是，核内FUS与SFPQ之间的相互作用减弱以及随后4R / 3R-tau比的增加构成了FTLD光谱疾病的常见发病途径。