It is crucial to unravel molecular determinants of responses to immune checkpoint blockade (ICB) therapy because only a small subset of advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) patients responds to ICB therapy. Previous studies were concentrated on genomic and transcriptomic markers (e.g., mutation burden and immune gene expression). However, these markers are not sufficient to accurately predict a response to ICB therapy. Here, we analyzed DNA methylomes of 141 advanced NSCLC samples subjected to ICB therapy (i.e., anti-programmed death-1) from two independent cohorts (60 and 81 patients from our and IDIBELL cohorts). Integrative analysis of patients with matched transcriptome data in our cohort (n = 28) at pathway level revealed significant overlaps between promoter hypermethylation and transcriptional repression in nonresponders relative to responders. Fifteen immune-related pathways, including interferon signaling, were identified to be enriched for both hypermethylation and repression. We built a reliable prognostic risk model based on eight genes using LASSO model and successfully validated the model in independent cohorts. Furthermore, we found 30 survival-associated molecular interaction networks, in which two or three hypermethylated genes showed significant mutual exclusion across nonresponders. Our study demonstrates that methylation patterns can provide insight into molecular determinants underlying the clinical benefit of ICB therapy.

中文翻译：

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全基因组甲基化模式预测肺癌免疫疗法的临床益处。

解开免疫检查点阻断 (ICB) 治疗反应的分子决定因素至关重要，因为只有一小部分晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者对 ICB 治疗有反应。以前的研究集中在基因组和转录组标记（例如，突变负荷和免疫基因表达）上。然而，这些标志物不足以准确预测对 ICB 治疗的反应。在这里，我们分析了来自两个独立队列（来自我们和 IDIBELL 队列的 60 和 81 名患者）接受 ICB 治疗（即抗程序性死亡-1）的 141 例晚期 NSCLC 样本的 DNA 甲基化组。在通路水平上对我们队列（n = 28）中具有匹配转录组数据的患者的综合分析显示，相对于应答者，无应答者的启动子高甲基化和转录抑制之间存在显着重叠。确定了 15 种免疫相关通路，包括干扰素信号转导，富含高甲基化和抑制。我们使用 LASSO 模型基于八个基因建立了一个可靠的预后风险模型，并在独立队列中成功验证了该模型。此外，我们发现了 30 个与生存相关的分子相互作用网络，其中两个或三个高甲基化基因在无反应者之间显示出显着的互斥。我们的研究表明，甲基化模式可以深入了解 ICB 治疗临床益处的分子决定因素。确定了 15 种免疫相关通路，包括干扰素信号转导，富含高甲基化和抑制。我们使用 LASSO 模型基于八个基因建立了一个可靠的预后风险模型，并在独立队列中成功验证了该模型。此外，我们发现了 30 个与生存相关的分子相互作用网络，其中两个或三个高甲基化基因在无反应者之间显示出显着的互斥。我们的研究表明，甲基化模式可以深入了解 ICB 治疗临床益处的分子决定因素。确定了 15 种免疫相关通路，包括干扰素信号转导，富含高甲基化和抑制。我们使用 LASSO 模型基于八个基因建立了一个可靠的预后风险模型，并在独立队列中成功验证了该模型。此外，我们发现了 30 个与生存相关的分子相互作用网络，其中两个或三个高甲基化基因在无反应者之间显示出显着的互斥。我们的研究表明，甲基化模式可以深入了解 ICB 治疗临床益处的分子决定因素。我们使用 LASSO 模型基于八个基因建立了一个可靠的预后风险模型，并在独立队列中成功验证了该模型。此外，我们发现了 30 个与生存相关的分子相互作用网络，其中两个或三个高甲基化基因在无反应者之间显示出显着的互斥。我们的研究表明，甲基化模式可以深入了解 ICB 治疗临床益处的分子决定因素。我们使用 LASSO 模型基于八个基因建立了一个可靠的预后风险模型，并在独立队列中成功验证了该模型。此外，我们发现了 30 个与生存相关的分子相互作用网络，其中两个或三个高甲基化基因在无反应者之间显示出显着的互斥。我们的研究表明，甲基化模式可以深入了解 ICB 治疗临床益处的分子决定因素。