Regulation of the anti-apoptotic BCL2 protein determines cell survival and is frequently abnormal in B cell lymphomas. An evolutionarily conserved post-translational mechanism for over-expression of BCL2 in human B cell lymphomas and the BCL2 paralogue CED-9 in Caenorhabditis elegans results from loss-of-function mutations in human FBXO10 and its C.elegans paralogue DRE-1, a BCL2/CED-9-binding subunit of the SKP-CULLIN-FBOX (SCF) ubiquitin ligase. Here, we tested the role of FBXO10 in BCL2 regulation by producing mice with two different CRISPR/ Cas9 -engineered Fbxo10 mutations: an Asp54Lys (E54K) missense mutation in the FBOX domain and a Cys55SerfsTer55 frameshift (fs) truncating mutation. Mice homozygous for either mutant allele were born at the expected Mendelian frequency and appeared normal in body weight and appearance as adults. Spleen B cells from homozygous mutant mice did not have increased BCL2 protein, nor were the numbers of mature B cells or germinal centre B cells increased as would be expected if BCL2 was increased. Other lymphocyte subsets that are also regulated by BCL2 levels also displayed no difference in frequency in homozygous Fbxo10 mutant mice. These results support one of two conclusions: either FBXO10 does not regulate BCL2 in mice, or it does so redundantly with other ubiquitin ligase complexes. Possible candidates for the latter include FBXO11 or ARTS-XIAP. The difference between the role of FBXO10 in regulating BCL2 protein levels in C. elegans and in human DLBCL, relative to single-gene deficient mouse leukocytes, should be further investigated.

中文翻译：

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编码淋巴瘤中BCL2的翻译后调节因子的Fbxo10的功能丧失对小鼠的BCL2或B淋巴细胞蓄积没有明显影响

抗凋亡BCL2蛋白的调节决定了细胞存活，并且在B细胞淋巴瘤中经常异常。人类FBXO10及其秀丽隐杆线虫类似物DRE-1，a的功能丧失突变导致了人类B细胞淋巴瘤中BCL2过表达和秀丽隐杆线虫中BCL2旁系CED-9过度表达的进化保守机制。 SKP-CULLIN-FBOX（SCF）泛素连接酶的BCL2 / CED-9结合亚基。在这里，我们通过产生具有两种不同的CRISPR / Cas9工程Fbxo10突变的小鼠来测试FBXO10在BCL2调控中的作用：FBOX域中的Asp54Lys（E54K）错义突变和Cys55SerfsTer55移码（fs）截短突变。两种突变体等位基因纯合的小鼠均以预期的孟德尔频率出生，成年后体重和外观均正常。来自纯合突变小鼠的脾脏B细胞没有增加的BCL2蛋白，成熟B细胞或生发中心B细胞的数目也没有增加，如增加BCL2所预期的那样。在纯合子Fbxo10突变小鼠中，也受BCL2水平调节的其他淋巴细胞亚群的频率也没有差异。这些结果支持以下两个结论之一：FBXO10不调节小鼠中的BCL2，或者与其他泛素连接酶复合物冗余地调控。后者的可能候选者包括FBXO11或ARTS-XIAP。相对于单基因缺陷小鼠白细胞，FBXO10在秀丽隐杆线虫和人DLBCL中调节BCL2蛋白水平的作用之间的差异应进一步研究。如果BCL2增加，成熟B细胞或生发中心B细胞的数量也不会增加。在纯合子Fbxo10突变小鼠中，也受BCL2水平调节的其他淋巴细胞亚群的频率也没有差异。这些结果支持以下两个结论之一：FBXO10不调节小鼠中的BCL2，或者与其他泛素连接酶复合物冗余地调控。后者的可能候选者包括FBXO11或ARTS-XIAP。相对于单基因缺陷小鼠白细胞，FBXO10在秀丽隐杆线虫和人DLBCL中调节BCL2蛋白水平的作用之间的差异应进一步研究。如果BCL2增加，成熟B细胞或生发中心B细胞的数量也不会增加。在纯合子Fbxo10突变小鼠中，也受BCL2水平调节的其他淋巴细胞亚群的频率也没有差异。这些结果支持以下两个结论之一：FBXO10不调节小鼠中的BCL2，或者与其他泛素连接酶复合物冗余地调控。后者的可能候选者包括FBXO11或ARTS-XIAP。相对于单基因缺陷小鼠白细胞，FBXO10在秀丽隐杆线虫和人DLBCL中调节BCL2蛋白水平的作用之间的差异应进一步研究。在纯合子Fbxo10突变小鼠中，也受BCL2水平调节的其他淋巴细胞亚群的频率也没有差异。这些结果支持以下两个结论之一：FBXO10不调节小鼠中的BCL2，或者与其他泛素连接酶复合物冗余地调控。后者的可能候选者包括FBXO11或ARTS-XIAP。相对于单基因缺陷小鼠白细胞，FBXO10在秀丽隐杆线虫和人DLBCL中调节BCL2蛋白水平的作用之间的差异应进一步研究。在纯合子Fbxo10突变小鼠中，也受BCL2水平调节的其他淋巴细胞亚群的频率也没有差异。这些结果支持以下两个结论之一：FBXO10不调节小鼠中的BCL2，或者与其他泛素连接酶复合物冗余地调控。后者的可能候选者包括FBXO11或ARTS-XIAP。相对于单基因缺陷小鼠白细胞，FBXO10在秀丽隐杆线虫和人DLBCL中调节BCL2蛋白水平的作用之间的差异应进一步研究。