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Rational Design of a DNA-Scaffolded High-Affinity Binder for Langerin.
Angewandte Chemie International Edition ( IF 16.1 ) Pub Date : 2020-08-04 , DOI: 10.1002/anie.202006880 Gunnar Bachem 1 , Eike-Christian Wamhoff 2 , Kim Silberreis 3 , Dongyoon Kim 2 , Hannes Baukmann 2 , Felix Fuchsberger 2 , Jens Dernedde 3 , Christoph Rademacher 2 , Oliver Seitz 1
Angewandte Chemie International Edition ( IF 16.1 ) Pub Date : 2020-08-04 , DOI: 10.1002/anie.202006880 Gunnar Bachem 1 , Eike-Christian Wamhoff 2 , Kim Silberreis 3 , Dongyoon Kim 2 , Hannes Baukmann 2 , Felix Fuchsberger 2 , Jens Dernedde 3 , Christoph Rademacher 2 , Oliver Seitz 1
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Binders of langerin could target vaccines to Langerhans cells for improved therapeutic effect. Since langerin has low affinity for monovalent glycan ligands, highly multivalent presentation has previously been key for targeting. Aiming to reduce the amount of ligand required, we rationally designed molecularly defined high‐affinity binders based on the precise display of glycomimetic ligands (Glc2NTs) on DNA‐PNA scaffolds. Rather than mimicking langerin's homotrimeric structure with a C3‐symmetric scaffold, we developed readily accessible, easy‐to‐design bivalent binders. The method considers the requirements for bridging sugar binding sites and statistical rebinding as a means to both strengthen the interactions at single binding sites and amplify the avidity enhancement provided by chelation. This gave a 1150‐fold net improvement over the affinity of the free ligand and provided a nanomolar binder (IC50=300 nM) for specific internalization by langerin‐expressing cells.
中文翻译：
Langerin DNA 支架高亲和力结合剂的合理设计。
郎格林结合剂可以将疫苗靶向郎格汉斯细胞，以提高治疗效果。由于兰格林对单价聚糖配体的亲和力较低，因此高度多价的呈递一直是靶向的关键。为了减少所需配体的数量，我们基于 DNA-PNA 支架上糖模拟配体 (Glc2NT) 的精确展示，合理设计了分子定义的高亲和力结合物。我们没有用 C3 对称支架来模仿 langerin 的同源三聚结构，而是开发了易于获取、易于设计的二价结合物。该方法考虑了桥接糖结合位点和统计重新结合的要求，作为加强单个结合位点相互作用并放大螯合提供的亲合力增强的手段。这比游离配体的亲和力净提高了 1150 倍，并为表达 langerin 的细胞特异性内化提供了纳摩尔粘合剂 (IC 50 = 300 nM)。
更新日期：2020-08-04
中文翻译：
Langerin DNA 支架高亲和力结合剂的合理设计。
郎格林结合剂可以将疫苗靶向郎格汉斯细胞，以提高治疗效果。由于兰格林对单价聚糖配体的亲和力较低，因此高度多价的呈递一直是靶向的关键。为了减少所需配体的数量，我们基于 DNA-PNA 支架上糖模拟配体 (Glc2NT) 的精确展示，合理设计了分子定义的高亲和力结合物。我们没有用 C3 对称支架来模仿 langerin 的同源三聚结构，而是开发了易于获取、易于设计的二价结合物。该方法考虑了桥接糖结合位点和统计重新结合的要求，作为加强单个结合位点相互作用并放大螯合提供的亲合力增强的手段。这比游离配体的亲和力净提高了 1150 倍，并为表达 langerin 的细胞特异性内化提供了纳摩尔粘合剂 (IC 50 = 300 nM)。
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