The inhibition of antioxidant systems of glutathione peroxidase 4 (GPX4) or ferroptosis suppressor protein 1 (FSP1) causes iron-dependent peroxidation of polyunsaturated phospholipids that leads to cell death, a process known as ferroptosis. The mechanisms underlying iron-dependent lipid peroxidation are under active debate. Here, we report that two endoplasmic reticulum-residing oxidoreductases, NADPH-cytochrome P450 reductase (POR) and NADH-cytochrome b5 reductase (CYB5R1), are responsible for the iron-dependent peroxidation of polyunsaturated phospholipids and membrane disruption that executes ferroptosis. Genetic ablation of POR and CYB5R1 or mutations that eliminate the electron transfer activity blocked ferroptosis. In vitro enzymatic assays established that POR and CYB5R1 catalyze hydrogen peroxide production by transferring electrons from NADPH/NADH to oxygen, which is then used to carry out iron-dependent lipid peroxidation via a Fenton reaction. The lipid peroxidation reaction catalyzed by POR and CYB5R1 additively disrupts polyunsaturated phospholipid-containing liposomes. Finally, POR knockdown confers significant protective effects during concanavalin A-induced, ferroptosis-associated acute liver injury in vivo. Our study thus indicates that POR and CYB5R1 are the enzymes of the oxidant system that operates to contravene the antioxidant GPX4/FSP1 systems; the balance between these two systems determines cell commitment to ferroptosis.

中文翻译：

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氧化还原酶产生过氧化氢，在肥大症期间驱动铁依赖性脂质过氧化

谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）或抗铁蛋白抑制蛋白1（FSP1）的抗氧化系统的抑制作用会导致多不饱和磷脂的铁依赖性过氧化反应，从而导致细胞死亡，这一过程称为铁蛋白转化。铁依赖性脂质过氧化作用的基础机制正在积极争论中。在这里，我们报告两个内质网驻留氧化还原酶，NADPH细胞色素P450还原酶（POR）和NADH细胞色素b5还原酶（CYB5R1），负责多不饱和磷脂的铁依赖性过氧化和执行肥大病的膜破坏。POR和CYB5R1的遗传切除或消除电子转移活性的突变阻止了肥大症。体外酶法测定表明，POR和CYB5R1通过将电子从NADPH / NADH转移到氧气来催化过氧化氢的产生，然后通过Fenton反应将其用于铁依赖性脂质的过氧化反应。POR和CYB5R1催化的脂质过氧化反应可加成破坏含多不饱和磷脂的脂质体。最后，POR敲除在体内伴刀豆球蛋白A诱导的，与肥大病相关的急性肝损伤中具有显着的保护作用。因此，我们的研究表明POR和CYB5R1是氧化剂系统的酶，其作用与抗氧化剂GPX4 / FSP1系统相反。这两个系统之间的平衡决定了细胞对肥大症的承诺。POR和CYB5R1催化的脂质过氧化反应可加成破坏含多不饱和磷脂的脂质体。最后，在体内伴刀豆球蛋白A诱导的，与肥大病相关的急性肝损伤期间，POR敲除具有明显的保护作用。因此，我们的研究表明POR和CYB5R1是氧化剂系统的酶，其作用与抗氧化剂GPX4 / FSP1系统相反。这两个系统之间的平衡决定了细胞对肥大症的承诺。POR和CYB5R1催化的脂质过氧化反应可加成破坏含多不饱和磷脂的脂质体。最后，在体内伴刀豆球蛋白A诱导的，与肥大病相关的急性肝损伤期间，POR敲除具有明显的保护作用。因此，我们的研究表明POR和CYB5R1是氧化剂系统的酶，其作用与抗氧化剂GPX4 / FSP1系统相反。这两个系统之间的平衡决定了细胞对肥大症的承诺。因此，我们的研究表明POR和CYB5R1是氧化剂系统的酶，其作用与抗氧化剂GPX4 / FSP1系统相反。这两个系统之间的平衡决定了细胞对肥大症的承诺。因此，我们的研究表明POR和CYB5R1是氧化剂系统的酶，其作用与抗氧化剂GPX4 / FSP1系统相反。这两个系统之间的平衡决定了细胞对肥大症的承诺。