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A Potent Mimetic of the Siglec-8 Ligand 6'-Sulfo-Sialyl Lewisx.
ChemMedChem ( IF 3.6 ) Pub Date : 2020-08-03 , DOI: 10.1002/cmdc.202000417 Blijke S Kroezen 1 , Gabriele Conti 1 , Benedetta Girardi 1 , Jonathan Cramer 1 , Xiaohua Jiang 1 , Said Rabbani 1 , Jennifer Müller 1 , Maja Kokot 1 , Enrico Luisoni 1 , Daniel Ricklin 1 , Oliver Schwardt 1 , Beat Ernst 1
ChemMedChem ( IF 3.6 ) Pub Date : 2020-08-03 , DOI: 10.1002/cmdc.202000417 Blijke S Kroezen 1 , Gabriele Conti 1 , Benedetta Girardi 1 , Jonathan Cramer 1 , Xiaohua Jiang 1 , Said Rabbani 1 , Jennifer Müller 1 , Maja Kokot 1 , Enrico Luisoni 1 , Daniel Ricklin 1 , Oliver Schwardt 1 , Beat Ernst 1
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Siglecs are members of the immunoglobulin gene family containing sialic acid binding N‐terminal domains. Among them, Siglec‐8 is expressed on various cell types of the immune system such as eosinophils, mast cells and weakly on basophils. Cross‐linking of Siglec‐8 with monoclonal antibodies triggers apoptosis in eosinophils and inhibits degranulation of mast cells, making Siglec‐8 a promising target for the treatment of eosinophil‐ and mast cell‐associated diseases such as asthma. The tetrasaccharide 6’‐sulfo‐sialyl Lewisx has been identified as a specific Siglec‐8 ligand in glycan array screening. Here, we describe an extended study enlightening the pharmacophores of 6’‐sulfo‐sialyl Lewisx and the successful development of a high‐affinity mimetic. Retaining the neuraminic acid core, the introduction of a carbocyclic mimetic of the Gal moiety and a sulfonamide substituent in the 9‐position gave a 20‐fold improved binding affinity. Finally, the residence time, which usually is the Achilles tendon of carbohydrate/lectin interactions, could be improved.
中文翻译：
Siglec-8 配体 6'-Sulfo-Sialyl Lewisx 的有效模拟物。
Siglecs 是含有唾液酸结合 N 端结构域的免疫球蛋白基因家族的成员。其中，Siglec-8 在免疫系统的各种细胞类型上表达，如嗜酸性粒细胞、肥大细胞和弱碱性粒细胞。Siglec-8 与单克隆抗体的交联触发嗜酸性粒细胞凋亡并抑制肥大细胞脱颗粒，使 Siglec-8 成为治疗嗜酸性粒细胞和肥大细胞相关疾病（如哮喘）的有希望的靶点。四糖 6'-磺基唾液酸路易斯x已被鉴定为聚糖阵列筛选中的特定 Siglec-8 配体。在这里，我们描述了一项扩展研究，启发了 6'-磺基-唾液酸路易斯x的药效团并成功开发了一种高亲和力的模拟物。保留神经氨酸核心，在 9 位引入 Gal 部分的碳环模拟物和磺酰胺取代基使结合亲和力提高了 20 倍。最后，停留时间，通常是碳水化合物/凝集素相互作用的跟腱，可以得到改善。
更新日期：2020-09-14
中文翻译：
Siglec-8 配体 6'-Sulfo-Sialyl Lewisx 的有效模拟物。
Siglecs 是含有唾液酸结合 N 端结构域的免疫球蛋白基因家族的成员。其中，Siglec-8 在免疫系统的各种细胞类型上表达，如嗜酸性粒细胞、肥大细胞和弱碱性粒细胞。Siglec-8 与单克隆抗体的交联触发嗜酸性粒细胞凋亡并抑制肥大细胞脱颗粒，使 Siglec-8 成为治疗嗜酸性粒细胞和肥大细胞相关疾病（如哮喘）的有希望的靶点。四糖 6'-磺基唾液酸路易斯x已被鉴定为聚糖阵列筛选中的特定 Siglec-8 配体。在这里，我们描述了一项扩展研究，启发了 6'-磺基-唾液酸路易斯x的药效团并成功开发了一种高亲和力的模拟物。保留神经氨酸核心，在 9 位引入 Gal 部分的碳环模拟物和磺酰胺取代基使结合亲和力提高了 20 倍。最后，停留时间，通常是碳水化合物/凝集素相互作用的跟腱，可以得到改善。
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