Osteoclast‐mediated inflammatory bone resorption is a major cause of many inflammatory bone disorders, including rheumatoid arthritis and periodontitis. However, the mechanisms regulating osteoclast differentiation in inflammatory settings are not well understood. We demonstrate here that early estrogen‐induced gene 1 (EEIG1)‐deficient mice are protected from inflammatory bone loss as determined with the use of models of lipopolysaccharide (LPS)‐induced bone destruction. EEIG1‐deficient macrophages markedly decreased RANKL‐ and TNFα‐mediated osteoclastogenesis due to the downregulation of the nuclear factor of activated T cells, cytoplasmic 1 (NFATc1), which is an essential transcription factor for osteoclast formation. In contrast, expression of interferon regulatory factor 8 (IRF8), a transcriptional repressor that blocks osteoclast differentiation, is elevated in EEIG1‐deficient macrophages relative to wild‐type cells. We found that reduced expression of B lymphocyte‐induced maturation protein‐1 (Blimp1) by siRNA downregulated RANKL‐induced EEIG1 levels, whereas overexpression of Blimp1 potentiated EEIG1 levels. Mechanistic studies revealed that EEIG1 forms a complex with Blimp1 to negatively regulate the expression of the anti‐osteoclastogenic gene, Irf8. We elucidated a novel mechanism by which EEIG1 restricts IRF8 expression and function, thereby enhancing the osteoclast formation by contributing to Blimp1‐mediated IRF8 regulation. Together, these findings identify EEIG1 as a key regulator of osteoclastogenesis and a possible therapeutic target for pathological bone destruction.

中文翻译：

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早期雌激素诱导基因1通过抑制干扰素调节因子8的表达促进破骨细胞形成

破骨细胞介导的炎性骨吸收是许多炎性骨疾病的主要原因，包括类风湿性关节炎和牙周炎。然而，在炎症环境中调节破骨细胞分化的机制尚不清楚。我们在此证明，使用脂多糖 (LPS) 诱导的骨破坏模型确定，早期雌激素诱导基因 1 (EEIG1) 缺陷小鼠免受炎症性骨丢失的影响。EEIG1 缺陷的巨噬细胞显着降低了 RANKL 和 TNFα 介导的破骨细胞生成，这是由于活化 T 细胞的核因子细胞质 1 (NFATc1) 的下调，细胞质 1 是破骨细胞形成的必需转录因子。相比之下，干扰素调节因子 8 (IRF8) 的表达，一种阻断破骨细胞分化的转录抑制因子，相对于野生型细胞，在缺乏 EEIG1 的巨噬细胞中升高。我们发现通过 siRNA 降低 B 淋巴细胞诱导的成熟蛋白-1（Blimp1）的表达会下调 RANKL 诱导的 EEIG1 水平，而 Blimp1 的过表达增强了 EEIG1 水平。机制研究表明，EEIG1 与 Blimp1 形成复合物，负向调节抗破骨细胞基因 Irf8 的表达。我们阐明了 EEIG1 限制 IRF8 表达和功能的新机制，从而通过促进 Blimp1 介导的 IRF8 调节来增强破骨细胞的形成。总之，这些发现将 EEIG1 确定为破骨细胞生成的关键调节因子和病理性骨破坏的可能治疗靶点。相对于野生型细胞，在缺乏 EEIG1 的巨噬细胞中升高。我们发现通过 siRNA 降低 B 淋巴细胞诱导的成熟蛋白-1（Blimp1）的表达会下调 RANKL 诱导的 EEIG1 水平，而 Blimp1 的过表达增强了 EEIG1 水平。机制研究表明，EEIG1 与 Blimp1 形成复合物，负向调节抗破骨细胞基因 Irf8 的表达。我们阐明了 EEIG1 限制 IRF8 表达和功能的新机制，从而通过促进 Blimp1 介导的 IRF8 调节来增强破骨细胞的形成。总之，这些发现将 EEIG1 确定为破骨细胞生成的关键调节因子和病理性骨破坏的可能治疗靶点。相对于野生型细胞，在缺乏 EEIG1 的巨噬细胞中升高。我们发现通过 siRNA 降低 B 淋巴细胞诱导的成熟蛋白-1（Blimp1）的表达会下调 RANKL 诱导的 EEIG1 水平，而 Blimp1 的过表达增强了 EEIG1 水平。机制研究表明，EEIG1 与 Blimp1 形成复合物，负向调节抗破骨细胞基因 Irf8 的表达。我们阐明了 EEIG1 限制 IRF8 表达和功能的新机制，从而通过促进 Blimp1 介导的 IRF8 调节来增强破骨细胞的形成。总之，这些发现将 EEIG1 确定为破骨细胞生成的关键调节因子和病理性骨破坏的可能治疗靶点。我们发现通过 siRNA 降低 B 淋巴细胞诱导的成熟蛋白-1（Blimp1）的表达会下调 RANKL 诱导的 EEIG1 水平，而 Blimp1 的过表达增强了 EEIG1 水平。机制研究表明，EEIG1 与 Blimp1 形成复合物，负向调节抗破骨细胞基因 Irf8 的表达。我们阐明了 EEIG1 限制 IRF8 表达和功能的新机制，从而通过促进 Blimp1 介导的 IRF8 调节来增强破骨细胞的形成。总之，这些发现将 EEIG1 确定为破骨细胞生成的关键调节因子和病理性骨破坏的可能治疗靶点。我们发现通过 siRNA 降低 B 淋巴细胞诱导的成熟蛋白-1（Blimp1）的表达会下调 RANKL 诱导的 EEIG1 水平，而 Blimp1 的过表达增强了 EEIG1 水平。机制研究表明，EEIG1 与 Blimp1 形成复合物，负向调节抗破骨细胞基因 Irf8 的表达。我们阐明了 EEIG1 限制 IRF8 表达和功能的新机制，从而通过促进 Blimp1 介导的 IRF8 调节来增强破骨细胞的形成。总之，这些发现将 EEIG1 确定为破骨细胞生成的关键调节因子和病理性骨破坏的可能治疗靶点。机制研究表明，EEIG1 与 Blimp1 形成复合物，负向调节抗破骨细胞基因 Irf8 的表达。我们阐明了 EEIG1 限制 IRF8 表达和功能的新机制，从而通过促进 Blimp1 介导的 IRF8 调节来增强破骨细胞的形成。总之，这些发现将 EEIG1 确定为破骨细胞生成的关键调节因子和病理性骨破坏的可能治疗靶点。机制研究表明，EEIG1 与 Blimp1 形成复合物，负向调节抗破骨细胞基因 Irf8 的表达。我们阐明了 EEIG1 限制 IRF8 表达和功能的新机制，从而通过促进 Blimp1 介导的 IRF8 调节来增强破骨细胞的形成。总之，这些发现将 EEIG1 确定为破骨细胞生成的关键调节因子和病理性骨破坏的可能治疗靶点。