α‐Synuclein (α‐syn)‐induced neurotoxicity has been generally accepted as a key step in the pathogenesis of Parkinson's disease (PD). Microtubule‐associated protein tau, which is considered second only to α‐syn, has been repeatedly linked with PD in association studies. However, the underlying interaction between these two PD‐related proteins in vivo remains unclear. To investigate how the expression of tau affects α‐syn‐induced neurodegeneration in vivo, we generated triple transgenic mice that overexpressed α‐syn A53T mutation in the midbrain dopaminergic neurons (mDANs) with different expression levels of tau. Here, we found that tau had no significant effect on the A53T α‐syn‐mediated mDANs degeneration. However, tau knockout could modestly promote the formation of α‐syn aggregates, accelerate the severe and progressive degeneration of parvalbumin‐positive (PV+) neurons in substantia nigra pars reticulata (SNR), accompanied with anxiety‐like behavior in aged PD‐related α‐syn A53T mice. The mechanisms may be associated with A53T α‐syn‐mediated specifically successive impairment of N‐methyl‐d‐aspartate receptor subunit 2B (NR2B), postsynaptic density‐95 (PSD‐95) and microtubule‐associated protein 1A (MAP1A) in PV+ neurons. Our study indicates that MAP1A may play a beneficial role in preserving the survival of PV+ neurons, and that inhibition of the impairment of NR2B/PSD‐95/MAP1A pathway, may be a novel and preferential option to ameliorate α‐syn‐induced neurodegeneration.

中文翻译：

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Tau 基因敲除加剧了帕金森病相关 α-突触核蛋白 A53T 小鼠黑质网状部中小白蛋白阳性神经元的退化

α-突触核蛋白 (α-syn) 诱导的神经毒性已被普遍认为是帕金森病 (PD) 发病机制中的关键步骤。微管相关蛋白 tau 被认为仅次于 α-syn，在关联研究中反复与 PD 相关联。然而，这两种 PD 相关蛋白在体内的潜在相互作用仍不清楚。为了研究 tau 的表达如何影响体内 α-syn 诱导的神经退行性变，我们生成了三重转基因小鼠，它们在中脑多巴胺能神经元 (mDAN) 中过表达 α-syn A53T 突变，具有不同的 tau 表达水平。在这里，我们发现 tau 对 A53T α-syn 介导的 mDANs 变性没有显着影响。然而，tau 基因敲除可以适度促进 α-syn 聚集体的形成，加速黑质网状部 (SNR) 中小白蛋白阳性 (PV+) 神经元的严重和进行性退化，并伴有老年 PD 相关 α-syn A53T 小鼠的焦虑样行为。这些机制可能与 PV+ 中 A53T α-syn 介导的 N-甲基-d-天冬氨酸受体亚基 2B (NR2B)、突触后密度-95 (PSD-95) 和微管相关蛋白 1A (MAP1A) 的特异性连续损伤有关神经元。我们的研究表明，MAP1A 可能在保护 PV+ 神经元的存活方面发挥有益作用，抑制 NR2B/PSD-95/MAP1A 通路的损伤可能是改善 α-syn 诱导的神经退行性变的一种新的优先选择。这些机制可能与 PV+ 中 A53T α-syn 介导的 N-甲基-d-天冬氨酸受体亚基 2B (NR2B)、突触后密度-95 (PSD-95) 和微管相关蛋白 1A (MAP1A) 的特异性连续损伤有关神经元。我们的研究表明，MAP1A 可能在保护 PV+ 神经元的存活方面发挥有益作用，抑制 NR2B/PSD-95/MAP1A 通路的损伤可能是改善 α-syn 诱导的神经退行性变的一种新的优先选择。这些机制可能与 PV+ 中 A53T α-syn 介导的 N-甲基-d-天冬氨酸受体亚基 2B (NR2B)、突触后密度-95 (PSD-95) 和微管相关蛋白 1A (MAP1A) 的特异性连续损伤有关神经元。我们的研究表明，MAP1A 可能在保护 PV+ 神经元的存活方面发挥有益作用，抑制 NR2B/PSD-95/MAP1A 通路的损伤可能是改善 α-syn 诱导的神经退行性变的一种新的优先选择。