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Radiosynthesis of a Bruton’s Tyrosine Kinase Inhibitor, [11 C]Tolebrutinib, via Palladium-NiXantphos-Mediated Carbonylation
Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals ( IF 0.9 ) Pub Date : 2020-08-13 , DOI: 10.1002/jlcr.3872 Kenneth Dahl 1 , Timothy Turner 2 , Neil Vasdev 1
Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals ( IF 0.9 ) Pub Date : 2020-08-13 , DOI: 10.1002/jlcr.3872 Kenneth Dahl 1 , Timothy Turner 2 , Neil Vasdev 1
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Bruton's tyrosine kinase (BTK) is a key component in the B-cell receptor signaling pathway, and is consequently a target for in vivo imaging of B-cell malignancies as well as in multiple sclerosis (MS) with positron emission tomography (PET). A recent Phase 2b study with Sanofi's BTK inhibitor, Tolebrutinib (a.k.a. SAR442168, PRN2246 or BTK'168) showed significantly reduced disease activity associated with MS. Herein, we report the radiosynthesis of [11 C]Tolebrutinib ([11 C]5) as a potential PET imaging agent for BTK. The N-[11 C]acrylamide moiety of [11 C]5 was labelled by 11 C-carbonylation starting from [11 C]CO, iodoethylene, and the secondary amine precursor via a novel Palladium-NiXantphos-mediated carbonylation protocol, and the synthesis was fully automated using a commercial carbon-11 synthesis platform (TracerMakerTM , Scansys Laboratorieteknik). [11 C]5 was obtained in a decay-corrected radiochemical yield of 37 ± 2% (n = 5, relative to starting [11 C]CO activity) in >99% radiochemical purity, with an average molar activity of 45 GBq/μmol (1200 mCi/μmol). We envision that this methodology will be generally applicable for the syntheses of labeled N-acrylamides.
中文翻译：
通过钯-NiXantphos 介导的羰基化放射合成布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂 [11 C]Tolebrutinib
布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 是 B 细胞受体信号传导通路的关键组成部分，因此是 B 细胞恶性肿瘤以及正电子发射断层扫描 (PET) 多发性硬化症 (MS) 体内成像的靶点。最近一项赛诺菲 BTK 抑制剂 Tolebrutinib（又名 SAR442168、PRN2246 或 BTK'168）的 2b 期研究显示，与 MS 相关的疾病活动显着降低。在此，我们报道了 [11 C]Tolebrutinib ([11 C]5) 的放射合成作为 BTK 的潜在 PET 成像剂。 [11 C]5 的 N-[11 C]丙烯酰胺部分由 [11 C]CO、碘乙烯和仲胺前体开始，通过一种新颖的钯-NiXantphos 介导的羰基化方案进行 11 C-羰基化标记，并且使用商业碳11合成平台（TracerMakerTM，Scansys Laboratorieteknik）完全自动化合成。 [11 C]5 的衰变校正放射化学产率为 37 ± 2%（n = 5，相对于起始 [11 C]CO 活性），放射化学纯度为 >99%，平均摩尔活性为 45 GBq/ μmol（1200 mCi/μmol）。我们预计该方法将普遍适用于标记 N-丙烯酰胺的合成。
更新日期：2020-08-13
中文翻译：
通过钯-NiXantphos 介导的羰基化放射合成布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂 [11 C]Tolebrutinib
布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 是 B 细胞受体信号传导通路的关键组成部分，因此是 B 细胞恶性肿瘤以及正电子发射断层扫描 (PET) 多发性硬化症 (MS) 体内成像的靶点。最近一项赛诺菲 BTK 抑制剂 Tolebrutinib（又名 SAR442168、PRN2246 或 BTK'168）的 2b 期研究显示，与 MS 相关的疾病活动显着降低。在此，我们报道了 [11 C]Tolebrutinib ([11 C]5) 的放射合成作为 BTK 的潜在 PET 成像剂。 [11 C]5 的 N-[11 C]丙烯酰胺部分由 [11 C]CO、碘乙烯和仲胺前体开始，通过一种新颖的钯-NiXantphos 介导的羰基化方案进行 11 C-羰基化标记，并且使用商业碳11合成平台（TracerMakerTM，Scansys Laboratorieteknik）完全自动化合成。 [11 C]5 的衰变校正放射化学产率为 37 ± 2%（n = 5，相对于起始 [11 C]CO 活性），放射化学纯度为 >99%，平均摩尔活性为 45 GBq/ μmol（1200 mCi/μmol）。我们预计该方法将普遍适用于标记 N-丙烯酰胺的合成。
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