Major depressive disorder (MDD) represents a serious global health concern. The urge for efficient MDD treatment strategies is presently hindered by the incomplete knowledge of its underlying pathomechanism. Despite recent progress (highlighting both genetics and the environment, and thus DNA methylation, to be relevant for its development), 30–50% of MDD patients still fail to reach remission with standard treatment approaches. Electroconvulsive therapy (ECT) is one of the most powerful options for the treatment of pharmacoresistant depression; nevertheless, ECT remission rates barely reach 50% in large-scale naturalistic population-based studies. To optimize MDD treatment strategies and enable personalized medicine in the long- term, prospective indicators of ECT response are thus in great need. Because recent target-driven analyses revealed DNA methylation baseline differences between ECT responder groups, we analyzed the DNA methylome of depressed ECT patients using next-generation sequencing. In this pilot study, we did not only aim to find novel targets for ECT response prediction but also to get a deeper insight into its possible mechanism of action. Longitudinal DNA methylation analysis of peripheral blood mononuclear cells isolated from a cohort of treatment-resistant MDD patients (n = 12; time points: before and after 1st and last ECT, respectively) using a TruSeq-Methyl Capture EPIC Kit for library preparation, led to the following results: (1) The global DNA methylation differed neither between the four measured time points nor between ECT responders (n = 8) and non-responders (n = 4). (2) Analyzing the DNA methylation variance for every probe (=1476812 single CpG sites) revealed eight novel candidate genes to be implicated in ECT response (protein-coding genes: RNF175, RNF213, TBC1D14, TMC5, WSCD1; genes encoding for putative long non-coding RNA transcripts: AC018685.2, AC098617.1, CLCN3P1). (3) In addition, DNA methylation of two CpG sites (located within AQP10 and TRERF1) was found to change during the treatment course. We suggest ten novel candidate genes to be implicated in either ECT response or its possible mechanism. Because of the small sample size of our pilot study, our findings must be regarded as preliminary.

中文翻译：

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ECT 反应预测的新候选基因——一项分析接受电休克治疗的抑郁症患者 DNA 甲基化组的初步研究。

重度抑郁症 (MDD) 是一个严重的全球健康问题。目前对其潜在病理机制的不完全了解阻碍了对有效 MDD 治疗策略的渴望。尽管最近取得了进展（强调遗传学和环境以及 DNA 甲基化与其发展相关），但仍有 30-50% 的 MDD 患者无法通过标准治疗方法达到缓解。电休克疗法 (ECT) 是治疗耐药性抑郁症最有效的选择之一；尽管如此，在大规模的基于自然主义人群的研究中，ECT 缓解率几乎没有达到 50%。为了优化 MDD 治疗策略并实现长期的个性化医疗，因此非常需要 ECT 反应的前瞻性指标。因为最近的目标驱动分析揭示了 ECT 响应者组之间的 DNA 甲基化基线差异，我们使用下一代测序分析了抑郁症 ECT 患者的 DNA 甲基化组。在这项试点研究中，我们不仅旨在寻找 ECT 反应预测的新目标，而且还旨在更深入地了解其可能的作用机制。使用 TruSeq-Methyl Capture EPIC Kit 对从一组耐药 MDD 患者（n = 12；时间点：分别在第一次和最后一次 ECT 之前和之后）中分离的外周血单核细胞进行纵向 DNA 甲基化分析，用于文库制备，领导得出以下结果：（1）四个测量时间点之间以及 ECT 响应者（n = 8）和无响应者（n = 4）之间的整体 DNA 甲基化均无差异。(2) 分析每个探针（=1476812 个单 CpG 位点）的 DNA 甲基化方差，揭示了八个新的候选基因与 ECT 反应有关（蛋白质编码基因：RNF175、RNF213、TBC1D14、TMC5、WSCD1；编码推定长非编码 RNA 转录本：AC018685.2、AC098617.1、CLCN3P1）。(3) 此外，发现两个 CpG 位点（位于 AQP10 和 TRERF1 内）的 DNA 甲基化在治疗过程中发生了变化。我们建议十个新的候选基因与 ECT 反应或其可能的机制有关。由于我们试点研究的样本量很小，我们的发现必须被视为初步的。编码假定的长非编码 RNA 转录本的基因：AC018685.2、AC098617.1、CLCN3P1）。(3) 此外，发现两个 CpG 位点（位于 AQP10 和 TRERF1 内）的 DNA 甲基化在治疗过程中发生了变化。我们建议十个新的候选基因与 ECT 反应或其可能的机制有关。由于我们试点研究的样本量很小，我们的发现必须被视为初步的。编码假定的长非编码 RNA 转录本的基因：AC018685.2、AC098617.1、CLCN3P1）。(3) 此外，发现两个 CpG 位点（位于 AQP10 和 TRERF1 内）的 DNA 甲基化在治疗过程中发生了变化。我们建议十个新的候选基因与 ECT 反应或其可能的机制有关。由于我们试点研究的样本量很小，我们的发现必须被视为初步的。