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Phagocytosis-related NADPH oxidase 2 subunit gp91phox contributes to neurodegeneration after repeated systemic challenge with lipopolysaccharides.
Glia ( IF 5.4 ) Pub Date : 2020-07-28 , DOI: 10.1002/glia.23890 Anahita Shahraz 1 , Jannis Wißfeld 1 , Aurélien Ginolhac 2 , Mona Mathews 1 , Lasse Sinkkonen 2 , Harald Neumann 1
Glia ( IF 5.4 ) Pub Date : 2020-07-28 , DOI: 10.1002/glia.23890 Anahita Shahraz 1 , Jannis Wißfeld 1 , Aurélien Ginolhac 2 , Mona Mathews 1 , Lasse Sinkkonen 2 , Harald Neumann 1
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Repeated systemic challenge with lipopolysaccharides (LPS) can induce microglia activation and inflammatory neurodegeneration in the substantia nigra pars compacta region of mice. We now explored the role of mononuclear phagocytes associated nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase 2 (NOX‐2) in inflammatory neurodegeneration. Cybb‐deficient NOX‐2 knock‐out (KO) and control wild type (WT) mice were treated intraperitoneally daily over four consecutive days with 1 μg/gbw/day LPS. Transcriptome analysis by RNA‐seq of total brain tissue indicated increased LPS‐induced upregulation of genes belonging to the reactive oxygen species and reactive nitrogen species production, complement and lysosome activation as well as apoptosis and necroptosis in WT compared to NOX‐2 KO mice. Validation of up‐regulated gene transcripts via qRT‐PCR confirmed that LPS‐challenged NOX‐2 KO mice expressed lower levels of the microglial phagocytosis‐related genes Nos2, Cd68, Aif1/Iba1, Cyba, Itgam, and Fcer1g compared to WT mice at Day 5 after systemic inflammatory challenge, but no significant differences in the pro‐inflammatory genes Tnfα and Il1b as well as microglial IBA1 and CD68 intensities were observed between both genotypes. Furthermore, loss of tyrosine hydroxylase positive (TH+) and NeuN positive neurons in the substantia nigra pars compacta upon repeated systemic LPS application were attenuated in NOX‐2 KO mice. Thus, our data demonstrate that loss of dopaminergic neurons in the substantia nigra pars compacta after repeated systemic challenge with LPS is associated with a microglial phagocytosis‐related gene activation profile involving the NADPH oxidase subunit Cybb/gp91phox.
中文翻译：
吞噬作用相关的 NADPH 氧化酶 2 亚基 gp91phox 在用脂多糖反复全身性攻击后有助于神经退行性变。
用脂多糖 (LPS) 反复全身性攻击可诱导小鼠黑质致密部区域的小胶质细胞活化和炎症性神经变性。我们现在探讨了与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶 2 (NOX-2) 相关的单核吞噬细胞在炎症性神经变性中的作用。赛博连续四天每天用 1 μg/gbw/天 LPS 每天腹膜内处理缺陷型 NOX-2 敲除 (KO) 和对照野生型 (WT) 小鼠。通过对总脑组织的 RNA-seq 进行的转录组分析表明，与 NOX-2 KO 小鼠相比，WT 中属于活性氧和活性氮产生、补体和溶酶体激活以及细胞凋亡和坏死性凋亡的基因的 LPS 诱导上调增加。通过 qRT-PCR 验证上调基因转录物证实 LPS 攻击的 NOX-2 KO 小鼠表达较低水平的小胶质细胞吞噬作用相关基因Nos2、Cd68、Aif1/Iba1、Cyba、Itgam和Fcer1g与全身炎症攻击后第 5 天的 WT 小鼠相比，两种基因型之间的促炎基因Tnfα和Il1b以及小胶质细胞 IBA1 和 CD68 强度没有显着差异。此外，在 NOX-2 KO 小鼠中，重复全身 LPS 应用后，黑质致密部中酪氨酸羟化酶阳性 (TH+) 和 NeuN 阳性神经元的损失减弱。因此，我们的数据表明，在 LPS 反复全身性攻击后，黑质致密部中多巴胺能神经元的丧失与涉及 NADPH 氧化酶亚基 Cybb/gp91phox 的小胶质细胞吞噬作用相关基因激活谱相关。
更新日期：2020-07-28
中文翻译：
吞噬作用相关的 NADPH 氧化酶 2 亚基 gp91phox 在用脂多糖反复全身性攻击后有助于神经退行性变。
用脂多糖 (LPS) 反复全身性攻击可诱导小鼠黑质致密部区域的小胶质细胞活化和炎症性神经变性。我们现在探讨了与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶 2 (NOX-2) 相关的单核吞噬细胞在炎症性神经变性中的作用。赛博连续四天每天用 1 μg/gbw/天 LPS 每天腹膜内处理缺陷型 NOX-2 敲除 (KO) 和对照野生型 (WT) 小鼠。通过对总脑组织的 RNA-seq 进行的转录组分析表明，与 NOX-2 KO 小鼠相比，WT 中属于活性氧和活性氮产生、补体和溶酶体激活以及细胞凋亡和坏死性凋亡的基因的 LPS 诱导上调增加。通过 qRT-PCR 验证上调基因转录物证实 LPS 攻击的 NOX-2 KO 小鼠表达较低水平的小胶质细胞吞噬作用相关基因Nos2、Cd68、Aif1/Iba1、Cyba、Itgam和Fcer1g与全身炎症攻击后第 5 天的 WT 小鼠相比，两种基因型之间的促炎基因Tnfα和Il1b以及小胶质细胞 IBA1 和 CD68 强度没有显着差异。此外，在 NOX-2 KO 小鼠中，重复全身 LPS 应用后，黑质致密部中酪氨酸羟化酶阳性 (TH+) 和 NeuN 阳性神经元的损失减弱。因此，我们的数据表明，在 LPS 反复全身性攻击后，黑质致密部中多巴胺能神经元的丧失与涉及 NADPH 氧化酶亚基 Cybb/gp91phox 的小胶质细胞吞噬作用相关基因激活谱相关。
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