Brain zinc dysregulation is linked to many neurological disorders. However, the mechanisms regulating brain zinc homeostasis are poorly understood. We performed secondary analyses of brain MRI GWAS and exome sequencing data from adults in the UK Biobank. Coding ZIP12 polymorphisms in zinc transporter ZIP12 (SLC39A12) were associated with altered brain susceptibility weighted MRI (swMRI). Conditional and joint association analyses revealed independent GWAS signals in linkage disequilibrium with 2 missense ZIP12 polymorphisms, rs10764176 and rs72778328, with reduced zinc transport activity. ZIP12 rare coding variants predicted to be deleterious were associated with similar impacts on brain swMRI. In Neuro‐2a cells, ZIP12 deficiency by short hairpin RNA (shRNA) depletion or CRISPR/Cas9 genome editing resulted in impaired mitochondrial function, increased superoxide presence, and detectable protein carbonylation. Inhibition of Complexes I and IV of the electron transport chain reduced neurite outgrowth in ZIP12 deficient cells. Transcriptional coactivator PGC‐1α, mitochondrial superoxide dismutase (SOD2), and chemical antioxidants α‐tocopherol, MitoTEMPO, and MitoQ restored neurite extension impaired by ZIP12 deficiency. Mutant forms of α‐synuclein and tau linked to familial Parkinson’s disease and frontotemporal dementia, respectively, reduced neurite outgrowth in cells deficient in ZIP12. Zinc and ZIP12 may confer resilience against neurological diseases or premature aging of the brain.

中文翻译：

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锌转运蛋白 ZIP12 在磁敏感加权脑磁共振成像 (MRI) 表型和线粒体功能中的作用

脑锌失调与许多神经系统疾病有关。然而，调节脑锌稳态的机制知之甚少。我们对来自英国生物银行的成年人的大脑 MRI GWAS 和外显子组测序数据进行了二次分析。在锌转运蛋白 ZIP12 (SLC39A12) 中编码 ZIP12 多态性与改变的脑磁敏感加权 MRI (swMRI) 相关。条件和联合关联分析揭示了连锁不平衡中的独立 GWAS 信号，具有 2 个错义 ZIP12 多态性 rs10764176 和 rs72778328，锌转运活性降低。预测为有害的 ZIP12 罕见编码变体与对脑 swMRI 的类似影响有关。在 Neuro-2a 细胞中，由于短发夹 RNA (shRNA) 耗竭或 CRISPR/Cas9 基因组编辑导致的 ZIP12 缺陷导致线粒体功能受损，增加超氧化物的存在和可检测的蛋白质羰基化。电子传递链的复合物 I 和 IV 的抑制减少了 ZIP12 缺陷细胞中的神经突生长。转录共激活因子 PGC-1α、线粒体超氧化物歧化酶 (SOD2) 和化学抗氧化剂 α-生育酚、MitoTEMPO 和 MitoQ 恢复了因 ZIP12 缺乏而受损的神经突延伸。分别与家族性帕金森病和额颞叶痴呆相关的 α-突触核蛋白和 tau 的突变形式减少了缺乏 ZIP12 的细胞的神经突生长。锌和 ZIP12 可能赋予抵抗神经系统疾病或大脑过早衰老的能力。转录共激活因子 PGC-1α、线粒体超氧化物歧化酶 (SOD2) 和化学抗氧化剂 α-生育酚、MitoTEMPO 和 MitoQ 恢复了因 ZIP12 缺乏而受损的神经突延伸。分别与家族性帕金森病和额颞叶痴呆相关的 α-突触核蛋白和 tau 的突变形式减少了缺乏 ZIP12 的细胞的神经突生长。锌和 ZIP12 可能赋予抵抗神经系统疾病或大脑过早衰老的能力。转录共激活因子 PGC-1α、线粒体超氧化物歧化酶 (SOD2) 和化学抗氧化剂 α-生育酚、MitoTEMPO 和 MitoQ 恢复了因 ZIP12 缺乏而受损的神经突延伸。分别与家族性帕金森病和额颞叶痴呆相关的 α-突触核蛋白和 tau 的突变形式减少了缺乏 ZIP12 的细胞的神经突生长。锌和 ZIP12 可能赋予抵抗神经系统疾病或大脑过早衰老的能力。