Background Metabolic reprograming, non-mutational epigenetic changes, increased cell plasticity, and multidrug tolerance are early hallmarks of therapy resistance in cancer. In this temporary, therapy-tolerant state, cancer cells are highly sensitive to ferroptosis, a form of regulated cell death that is caused by oxidative stress through excess levels of iron-dependent peroxidation of polyunsaturated fatty acids (PUFA). However, mechanisms underpinning therapy-induced ferroptosis hypersensitivity remain to be elucidated. Methods We used quantitative single-cell imaging of fluorescent metabolic probes, transcriptomics, proteomics, and lipidomics to perform a longitudinal analysis of the adaptive response to androgen receptor-targeted therapies (androgen deprivation and enzalutamide) in prostate cancer (PCa). Results We discovered that cessation of cell proliferation and a robust reduction in bioenergetic processes were associated with multidrug tolerance and a strong accumulation of lipids. The gain in lipid biomass was fueled by enhanced lipid uptake through cargo non-selective (macropinocytosis, tunneling nanotubes) and cargo-selective mechanisms (lipid transporters), whereas de novo lipid synthesis was strongly reduced. Enzalutamide induced extensive lipid remodeling of all major phospholipid classes at the expense of storage lipids, leading to increased desaturation and acyl chain length of membrane lipids. The rise in membrane PUFA levels enhanced membrane fluidity and lipid peroxidation, causing hypersensitivity to glutathione peroxidase (GPX4) inhibition and ferroptosis. Combination treatments against AR and fatty acid desaturation, lipase activities, or growth medium supplementation with antioxidants or PUFAs altered GPX4 dependence. Conclusions Our work provides mechanistic insight into processes of lipid metabolism that underpin the acquisition of therapy-induced GPX4 dependence and ferroptosis hypersensitivity to standard of care therapies in PCa. It demonstrates novel strategies to suppress the therapy-tolerant state that may have potential to delay and combat resistance to androgen receptor-targeted therapies, a currently unmet clinical challenge of advanced PCa. Since enhanced GPX4 dependence is an adaptive phenotype shared by several types of cancer in response to different therapies, our work might have universal implications for our understanding of metabolic events that underpin resistance to cancer therapies.

中文翻译：

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治疗诱导的脂质摄取和重塑是前列腺癌铁死亡超敏反应的基础

背景代谢重编程、非突变的表观遗传变化、细胞可塑性增加和多药耐受性是癌症治疗抵抗的早期标志。在这种暂时的、耐受治疗的状态下，癌细胞对铁死亡高度敏感，这是一种受调节的细胞死亡形式，由多不饱和脂肪酸 (PUFA) 的过量铁依赖性过氧化作用引起的氧化应激引起。然而，支持治疗诱导的铁死亡超敏反应的机制仍有待阐明。方法 我们使用荧光代谢探针、转录组学、蛋白质组学和脂质组学的定量单细胞成像，对前列腺癌 (PCa) 对雄激素受体靶向治疗（雄激素剥夺和恩杂鲁胺）的适应性反应进行纵向分析。结果我们发现细胞增殖的停止和生物能量过程的强烈减少与多药耐受性和脂质的强烈积累有关。脂质生物量的增加是由于通过货物非选择性（大胞饮作用、隧道纳米管）和货物选择性机制（脂质转运体）增强的脂质摄取，而从头脂质合成大大减少。Enzalutamide 以牺牲储存脂质为代价诱导所有主要磷脂类别的广泛脂质重塑，导致膜脂质的去饱和和酰基链长度增加。膜 PUFA 水平的升高增强了膜流动性和脂质过氧化，导致对谷胱甘肽过氧化物酶 (GPX4) 抑制和铁死亡的超敏反应。针对 AR 和脂肪酸去饱和的联合治疗，脂肪酶活性或添加抗氧化剂或多不饱和脂肪酸的生长培养基改变了 GPX4 依赖性。结论 我们的工作提供了对脂质代谢过程的机制洞察，这些过程支持治疗诱导的 GPX4 依赖性和对 PCa 标准护理治疗的铁死亡超敏反应。它展示了抑制治疗耐受状态的新策略，这种状态可能有可能延迟和对抗雄激素受体靶向治疗的耐药性，这是目前晚期 PCa 尚未解决的临床挑战。由于增强的 GPX4 依赖性是几种癌症对不同疗法共有的适应性表型，因此我们的工作可能对我们理解支持癌症疗法耐药性的代谢事件具有普遍意义。或添加抗氧化剂或多不饱和脂肪酸的生长培养基改变了 GPX4 依赖性。结论我们的工作提供了对脂质代谢过程的机制洞察，这些过程支持治疗诱导的 GPX4 依赖性和对 PCa 标准护理治疗的铁死亡超敏反应。它展示了抑制治疗耐受状态的新策略，这种状态可能有可能延迟和对抗雄激素受体靶向治疗的耐药性，这是目前晚期 PCa 尚未解决的临床挑战。由于增强的 GPX4 依赖性是几种癌症对不同疗法共有的适应性表型，因此我们的工作可能对我们理解支持癌症疗法耐药性的代谢事件具有普遍意义。或添加抗氧化剂或多不饱和脂肪酸的生长培养基改变了 GPX4 依赖性。结论我们的工作提供了对脂质代谢过程的机制洞察，这些过程支持治疗诱导的 GPX4 依赖性和对 PCa 标准护理治疗的铁死亡超敏反应。它展示了抑制治疗耐受状态的新策略，这种状态可能有可能延迟和对抗雄激素受体靶向治疗的耐药性，这是目前晚期 PCa 尚未解决的临床挑战。由于增强的 GPX4 依赖性是几种癌症对不同疗法共有的适应性表型，因此我们的工作可能对我们理解支持癌症疗法耐药性的代谢事件具有普遍意义。结论我们的工作提供了对脂质代谢过程的机制洞察，这些过程支持治疗诱导的 GPX4 依赖性和对 PCa 标准护理治疗的铁死亡超敏反应。它展示了抑制治疗耐受状态的新策略，这种状态可能有可能延迟和对抗雄激素受体靶向治疗的耐药性，这是目前晚期 PCa 尚未解决的临床挑战。由于增强的 GPX4 依赖性是几种癌症对不同疗法共有的适应性表型，因此我们的工作可能对我们理解支持癌症疗法耐药性的代谢事件具有普遍意义。结论 我们的工作提供了对脂质代谢过程的机制洞察，这些过程支持治疗诱导的 GPX4 依赖性和对 PCa 标准护理治疗的铁死亡超敏反应。它展示了抑制治疗耐受状态的新策略，这种状态可能有可能延迟和对抗雄激素受体靶向治疗的耐药性，这是目前晚期 PCa 尚未解决的临床挑战。由于增强的 GPX4 依赖性是几种癌症对不同疗法共有的适应性表型，因此我们的工作可能对我们理解支持癌症疗法耐药性的代谢事件具有普遍意义。