Renal tubulointerstitial fibrosis (TIF) is a common pathological feature of aristolochic acid (AA) nephropathy (AAN). G2/M arrest of proximal tubular cells (PTCs) is implicated in renal fibrosis of AAN, but the upstream regulatory molecule remains unknown. Hypoxia inducible factor‐1α (HIF‐1α) promotes renal fibrosis in kidney disease, but the role of HIF‐1α in AAN is unclear. Evidence shows that HIF‐1α and p21, a known inducer of cellular G2/M arrest, are closely related to each other. To investigate the role of HIF‐1α in renal fibrosis of AAN and its effects on p21 expression and PTCs G2/M arrest, mice with HIF‐1α gene knockout PTCs (PT‐HIF‐1α‐KO) were generated, and AAN was induced by AA. In vitro tests were conducted on the human PTCs line HK‐2 and primary mouse PTCs. HIF‐1α and p21 expression, fibrogenesis, and G2/M arrest of PTCs were determined. Results showed that HIF‐1α was upregulated in the kidneys of wild‐type (WT) AAN mice, accompanied by p21 upregulation, PTCs G2/M arrest and renal fibrosis, and these alterations were reversed in PT‐HIF‐1α‐KO AAN mice. Similar results were observed in HK‐2 cells and were further confirmed in primary PTCs from PT‐HIF‐1α‐KO and WT mice. Inhibiting p21 in HK‐2 cells and primary PTCs did not change the expression of HIF‐1α, but G2/M arrest and fibrogenesis were reduced. These data indicate that HIF‐1α plays a key role in renal fibrosis in AAN by inducing PTCs G2/M arrest modulated through p21. HIF‐1α may serve as a potential therapeutic target for AAN.

中文翻译：

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马兜铃酸通过在 HIF-1α 介导的 G2/M 期阻滞近端肾小管细胞诱导肾纤维化

肾小管间质纤维化 (TIF) 是马兜铃酸 (AA) 肾病 (AAN) 的常见病理特征。近端肾小管细胞 (PTC) 的 G2/M 期阻滞与 AAN 的肾纤维化有关，但上游调节分子仍然未知。缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）促进肾脏疾病中的肾纤维化，但 HIF-1α 在 AAN 中的作用尚不清楚。有证据表明，HIF-1α 和 p21（一种已知的细胞 G2/M 期阻滞诱导剂）彼此密切相关。为了研究 HIF-1α 在 AAN 肾纤维化中的作用及其对 p21 表达和 PTCs G2/M 阻滞的影响，产生了具有 HIF-1α 基因敲除 PTCs (PT-HIF-1α-KO) 的小鼠，并诱导了 AAN由 AA。对人类 PTCs 系 HK-2 和原代小鼠 PTCs 进行了体外测试。HIF-1α 和 p21 表达、纤维化、确定了 PTC 的 G2/M 期阻滞。结果表明，野生型 (WT) AAN 小鼠肾脏中的 HIF-1α 上调，伴随 p21 上调、PTCs G2/M 停滞和肾纤维化，而这些改变在 PT-HIF-1α-KO AAN 小鼠中被逆转. 在 HK-2 细胞中观察到类似的结果，并在来自 PT-HIF-1α-KO 和 WT 小鼠的原代 PTC 中得到进一步证实。抑制 HK-2 细胞和原代 PTC 中的 p21 不会改变 HIF-1α 的表达，但 G2/M 停滞和纤维化减少。这些数据表明，HIF-1α 通过诱导 PTCs G2/M 阻滞通过 p21 调节，在 AAN 的肾纤维化中起关键作用。HIF-1α 可作为 AAN 的潜在治疗靶点。这些改变在 PT-HIF-1α-KO AAN 小鼠中被逆转。在 HK-2 细胞中观察到类似的结果，并在来自 PT-HIF-1α-KO 和 WT 小鼠的原代 PTC 中得到进一步证实。抑制 HK-2 细胞和原代 PTC 中的 p21 不会改变 HIF-1α 的表达，但 G2/M 停滞和纤维化减少。这些数据表明，HIF-1α 通过诱导 PTCs G2/M 阻滞通过 p21 调节，在 AAN 的肾纤维化中起关键作用。HIF-1α 可作为 AAN 的潜在治疗靶点。这些改变在 PT-HIF-1α-KO AAN 小鼠中被逆转。在 HK-2 细胞中观察到类似的结果，并在来自 PT-HIF-1α-KO 和 WT 小鼠的原代 PTC 中得到进一步证实。抑制 HK-2 细胞和原代 PTC 中的 p21 不会改变 HIF-1α 的表达，但 G2/M 停滞和纤维化减少。这些数据表明，HIF-1α 通过诱导 PTCs G2/M 阻滞通过 p21 调节，在 AAN 的肾纤维化中起关键作用。HIF-1α 可作为 AAN 的潜在治疗靶点。这些数据表明，HIF-1α 通过诱导 PTCs G2/M 阻滞通过 p21 调节，在 AAN 的肾纤维化中起关键作用。HIF-1α 可作为 AAN 的潜在治疗靶点。这些数据表明，HIF-1α 通过诱导 PTCs G2/M 阻滞通过 p21 调节，在 AAN 的肾纤维化中起关键作用。HIF-1α 可作为 AAN 的潜在治疗靶点。