Hereditary Transthyretin (TTR) Amyloidosis (hATTR) is a rare life-threatening disorder caused by amyloidogenic coding mutations located in TTR gene. To understand the high phenotypic variability observed among carriers of TTR disease-causing mutations, we conducted an epigenome-wide association study (EWAS) assessing more than 700,000 methylation sites and testing epigenetic difference of TTR coding mutation carriers vs. non-carriers, We observed a significant methylation change at cg09097335 site located in Beta-secretase 2 (BACE2) gene (beta =-0.60, p=6.26x10-8). This gene is involved in a protein interaction network enriched for biological processes and molecular pathways related to amyloid-beta metabolism (Gene Ontology:0050435, q=0.007), amyloid fiber formation (Reactome HSA-977225, q=0.008), and Alzheimers disease (KEGG hsa05010, q=2.2x10-4). Additionally, TTR and BACE2 share APP (Amyloid-beta precursor protein) as a validated protein interactor. Within TTR gene region, we observed that Val30Met disrupts a methylation site, cg13139646, causing a drastic hypomethylation in carriers of this amyloidogenic mutation (beta=-2.18, p=3.34x10-11). Cg13139646 showed co-methylation with cg19203115 (r2=0.32), which showed significant epigenetic differences between symptomatic and asymptomatic carriers of amyloidogenic mutations (beta=-0.56, p=8.6x10-4). In conclusion, we provide novel insights related to the molecular mechanisms involved in the complex heterogeneity of hATTR, highlighting the role of epigenetic regulation in this rare disorder.

中文翻译：

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意大利患者的表观遗传学分析鉴定出与遗传性甲状腺素运甲状腺素蛋白淀粉样变性有关的甲基化位点

遗传性甲状腺素转运蛋白（TTR）淀粉样变性病（hATTR）是一种罕见的威胁生命的疾病，由位于TTR基因中的淀粉样蛋白编码突变引起。为了了解在TTR致病突变携带者中观察到的高表型变异性，我们进行了一项表观基因组关联研究（EWAS），评估了700,000多个甲基化位点，并测试了TTR编码突变携带者与非携带者的表观遗传差异，我们观察到β-分泌酶2（BACE2）基因中的cg09097335位点的甲基化显着变化（β= -0.60，p = 6.26x10-8）。该基因参与了蛋白质相互作用网络，该网络丰富了与淀粉样β代谢有关的生物过程和分子途径（基因本体：0050435，q = 0.007），淀粉样纤维形成（Reactome HSA-977225，q = 0.008）和阿尔茨海默氏病（KEGG hsa05010，q = 2.2x10-4）。此外，TTR和BACE2共享APP（淀粉样β前体蛋白）作为经过验证的蛋白相互作用物。在TTR基因区域内，我们观察到Val30Met破坏了一个甲基化位点cg13139646，导致该淀粉样变性突变的携带者发生了严重的甲基化不足（β= -2.18，p = 3.34x10-11）。Cg13139646与cg19203115（r2 = 0.32）发生共甲基化，这表明有淀粉样变性的有症状和无症状携带者之间存在明显的表观遗传差异（β= -0.56，p = 8.6x10-4）。总之，我们提供了涉及hATTR复杂异质性的分子机制的新颖见解，突出了表观遗传调控在这种罕见疾病中的作用。我们观察到Val30Met破坏了一个甲基化位点cg13139646，导致此淀粉样蛋白生成突变（β= -2.18，p = 3.34x10-11）的携带者发生了严重的甲基化不足。Cg13139646与cg19203115（r2 = 0.32）发生共甲基化，这表明有淀粉样变性的有症状和无症状携带者之间存在明显的表观遗传差异（β= -0.56，p = 8.6x10-4）。总之，我们提供了涉及hATTR复杂异质性的分子机制的新颖见解，突出了表观遗传调控在这种罕见疾病中的作用。我们观察到Val30Met破坏了一个甲基化位点cg13139646，导致此淀粉样蛋白生成突变（β= -2.18，p = 3.34x10-11）的携带者发生了严重的甲基化不足。Cg13139646与cg19203115（r2 = 0.32）发生共甲基化，这表明有淀粉样变性的有症状和无症状携带者之间存在明显的表观遗传差异（β= -0.56，p = 8.6x10-4）。总之，我们提供了涉及hATTR复杂异质性的分子机制的新颖见解，突出了表观遗传调控在这种罕见疾病中的作用。它显示出淀粉样变性突变的有症状和无症状携带者之间明显的表观遗传差异（β= -0.56，p = 8.6x10-4）。总之，我们提供了涉及hATTR复杂异质性的分子机制的新颖见解，突出了表观遗传调控在这种罕见疾病中的作用。它显示了淀粉样变性突变的有症状和无症状携带者之间显着的表观遗传差异（β= -0.56，p = 8.6x10-4）。总之，我们提供了涉及hATTR复杂异质性的分子机制的新颖见解，突出了表观遗传调控在这种罕见疾病中的作用。