The G-protein-coupled bile acid receptor (GPBAR) conveys the cross-membrane signalling of a vast variety of bile acids and is a signalling hub in the liver–bile acid–microbiota–metabolism axis 1 – 3 . Here we report the cryo-electron microscopy structures of GPBAR–G s complexes stabilized by either the high-affinity P395 4 or the semisynthesized bile acid derivative INT-777 1 , 3 at 3 Å resolution. These structures revealed a large oval pocket that contains several polar groups positioned to accommodate the amphipathic cholic core of bile acids, a fingerprint of key residues to recognize diverse bile acids in the orthosteric site, a putative second bile acid-binding site with allosteric properties and structural features that contribute to bias properties. Moreover, GPBAR undertakes an atypical mode of activation and G protein coupling that features a different set of key residues connecting the ligand-binding pocket to the G s -coupling site, and a specific interaction motif that is localized in intracellular loop 3. Overall, our study not only reveals unique structural features of GPBAR that are involved in bile acid recognition and allosteric effects, but also suggests the presence of distinct connecting mechanisms between the ligand-binding pocket and the G-protein-binding site in the G-protein-coupled receptor superfamily. Using cryo-electron microscopy, the authors report the structures of G-protein-coupled bile acid receptor–G s complexes and reveal the structural basis of bile acid recognition.

中文翻译：

---

GPBAR 激活和胆汁酸识别的结构基础

G 蛋白偶联胆汁酸受体 (GPBAR) 传递多种胆汁酸的跨膜信号，并且是肝-胆汁酸-微生物群-代谢轴 1-3 中的信号中心。在这里，我们报告了由高亲和力 P395 4 或半合成胆汁酸衍生物 INT-777 1 、 3 以 3 Å 分辨率稳定的 GPBAR-G s 复合物的冷冻电子显微镜结构。这些结构揭示了一个大的椭圆形口袋，其中包含几个极性基团，用于容纳胆汁酸的两亲性胆酸核心，识别正构位点中不同胆汁酸的关键残基指纹，具有变构特性的假定的第二个胆汁酸结合位点和有助于偏置特性的结构特征。而且，GPBAR 采取非典型的激活和 G 蛋白偶联模式，其特征在于一组不同的关键残基将配体结合口袋连接到 G s 偶联位点，以及位于细胞内环 3 中的特定相互作用基序。 总的来说，我们的研究不仅揭示了 GPBAR 参与胆汁酸识别和变构效应的独特结构特征，而且表明配体结合口袋和 G 蛋白偶联受体中的 G 蛋白结合位点之间存在不同的连接机制超家族。作者使用冷冻电子显微镜报告了 G 蛋白偶联胆汁酸受体-G s 复合物的结构，并揭示了胆汁酸识别的结构基础。和定位在细胞内环 3 中的特定相互作用基序。总的来说，我们的研究不仅揭示了 GPBAR 参与胆汁酸识别和变构效应的独特结构特征，而且表明配体结合之间存在不同的连接机制口袋和 G 蛋白偶联受体超家族中的 G 蛋白结合位点。作者使用冷冻电子显微镜报告了 G 蛋白偶联胆汁酸受体-G s 复合物的结构，并揭示了胆汁酸识别的结构基础。和定位在细胞内环 3 中的特定相互作用基序。总的来说，我们的研究不仅揭示了 GPBAR 参与胆汁酸识别和变构效应的独特结构特征，而且表明配体结合之间存在不同的连接机制口袋和 G 蛋白偶联受体超家族中的 G 蛋白结合位点。作者使用冷冻电子显微镜报告了 G 蛋白偶联胆汁酸受体-G s 复合物的结构，并揭示了胆汁酸识别的结构基础。但也表明配体结合口袋和 G 蛋白偶联受体超家族中的 G 蛋白结合位点之间存在不同的连接机制。作者使用冷冻电子显微镜报告了 G 蛋白偶联胆汁酸受体-G s 复合物的结构，并揭示了胆汁酸识别的结构基础。但也表明配体结合口袋和 G 蛋白偶联受体超家族中的 G 蛋白结合位点之间存在不同的连接机制。作者使用冷冻电子显微镜报告了 G 蛋白偶联胆汁酸受体-G s 复合物的结构，并揭示了胆汁酸识别的结构基础。