Leber hereditary optic neuropathy (LHON) is one of the most common primary mitochondrial diseases. It is caused by point mutations in mitochondrial DNA (mtDNA) genes and in some cases, it can result in irreversible vision loss, primarily in young men. It is currently unknown why LHON mutations affect only some carriers and whether bioenergetic compensation enables unaffected carriers to overcome mitochondrial impairment and preserve cellular function. Here, we conducted bioenergetic metabolic assays and RNA sequencing to address this question using male-only, age-matched, m.11778G>A lymphoblasts and primary fibroblasts from both unaffected carriers and affected individuals. Our work indicates that OXPHOS bioenergetic compensation in LHON peripheral cells does not explain disease phenotype. We show that complex I impairment is similar in cells from unaffected carrier and affected patients, despite a transcriptional downregulation of metabolic pathways including glycolysis in affected cells relative to carriers detected by RNA sequencing. Although we did not detect OXPHOS bioenergetic compensation in carrier cells under basal conditions, our results indicate that cells from affected patients suffer a growth impairment under metabolic challenge compared to carrier cells, which were unaffected by metabolic challenge. If recapitulated in retinal ganglion cells, decreased susceptibility to metabolic challenge in unaffected carriers may help preserve metabolic homeostasis in the face of the mitochondrial complex I bioenergetic defect.

中文翻译：

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OXPHOS 生物能代偿不能解释 Leber 遗传性视神经病变的疾病外显率

Leber 遗传性视神经病变 (LHON) 是最常见的原发性线粒体疾病之一。它是由线粒体 DNA (mtDNA) 基因的点突变引起的，在某些情况下，它会导致不可逆的视力丧失，主要发生在年轻男性中。目前尚不清楚为什么 LHON 突变仅影响某些携带者，以及生物能量补偿是否能使未受影响的携带者克服线粒体损伤并保持细胞功能。在这里，我们进行了生物能代谢测定和 RNA 测序，以使用来自未受影响的携带者和受影响的个体的男性、年龄匹配、m.11778G>A 淋巴母细胞和原代成纤维细胞来解决这个问题。我们的工作表明，LHON 外周细胞中的 OXPHOS 生物能补偿并不能解释疾病表型。我们表明复合物 I 损伤在来自未受影响的携带者和受影响的患者的细胞中是相似的，尽管相对于通过 RNA 测序检测到的携带者，受影响细胞中包括糖酵解在内的代谢途径的转录下调。虽然我们没有在基础条件下检测到载体细胞中的 OXPHOS 生物能补偿，但我们的结果表明，与不受代谢挑战影响的载体细胞相比，来自受影响患者的细胞在代谢挑战下遭受生长障碍。如果在视网膜神经节细胞中重现，未受影响的携带者对代谢挑战的敏感性降低可能有助于在线粒体复合体 I 生物能缺陷面前保持代谢稳态。尽管相对于通过 RNA 测序检测到的载体，受影响细胞中包括糖酵解在内的代谢途径的转录下调。虽然我们没有在基础条件下检测到载体细胞中的 OXPHOS 生物能补偿，但我们的结果表明，与不受代谢挑战影响的载体细胞相比，来自受影响患者的细胞在代谢挑战下遭受生长障碍。如果在视网膜神经节细胞中重现，未受影响的携带者对代谢挑战的敏感性降低可能有助于在线粒体复合体 I 生物能缺陷面前保持代谢稳态。尽管相对于通过 RNA 测序检测到的载体，受影响细胞中包括糖酵解在内的代谢途径的转录下调。尽管我们没有在基础条件下检测到载体细胞中的 OXPHOS 生物能补偿，但我们的结果表明，与不受代谢挑战影响的载体细胞相比，来自受影响患者的细胞在代谢挑战下遭受生长障碍。如果在视网膜神经节细胞中重现，未受影响的携带者对代谢挑战的敏感性降低可能有助于在线粒体复合体 I 生物能缺陷面前保持代谢稳态。我们的结果表明，与不受代谢挑战影响的载体细胞相比，来自受影响患者的细胞在代谢挑战下遭受生长障碍。如果在视网膜神经节细胞中重现，未受影响的携带者对代谢挑战的敏感性降低可能有助于在线粒体复合体 I 生物能缺陷面前保持代谢稳态。我们的结果表明，与不受代谢挑战影响的载体细胞相比，来自受影响患者的细胞在代谢挑战下遭受生长障碍。如果在视网膜神经节细胞中重现，未受影响的携带者对代谢挑战的敏感性降低可能有助于在线粒体复合体 I 生物能缺陷面前保持代谢稳态。