Cardiac tissue engineering using hiPSC-derived cardiomyocytes is a promising avenue for cardiovascular regeneration, pharmaceutical drug development, cardiotoxicity evaluation, and disease modeling. Limitations to these applications still exist due in part to the need for more robust structural support, organization, and electromechanical function of engineered cardiac tissues. It is well accepted that heterotypic cellular interactions impact the phenotype of cardiomyocytes. The current study evaluates the functional effects of coculturing adult human cardiac fibroblasts (hCFs) in 3D engineered tissues on excitation and contraction with the goal of recapitulating healthy, nonarrhythmogenic myocardium in vitro. A small population (5% of total cell number) of hCFs in tissues improves tissue formation, material properties, and contractile function. However, two perturbations to the hCF population create disease-like phenotypes in engineered cardiac tissues. First, increasing the percentage of hCFs to 15% resulted in tissues with increased ectopic activity and spontaneous excitation rate. Second, hCFs undergo myofibroblast activation in traditional two-dimensional culture, and this altered phenotype ablated the functional benefits of hCFs when incorporated into engineered cardiac tissues. Taken together, the results of this study demonstrate that human cardiac fibroblast number and activation state modulate electromechanical function of hiPSC-cardiomyocytes and that a low percentage of quiescent hCFs are a valuable cell source to advance a healthy electromechanical response of engineered cardiac tissue for regenerative medicine applications.

中文翻译：

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人心脏成纤维细胞数量和激活状态可调节工程化心肌中hiPSC心肌细胞的机电功能。

使用hiPSC来源的心肌细胞进行心脏组织工程是心血管再生，药物开发，心脏毒性评估和疾病建模的有前途的途径。这些应用的局限性仍然存在，部分原因是对工程化心脏组织的更坚固的结构支撑，组织和机电功能的需求。异型细胞相互作用影响心肌细胞表型是众所周知的。当前的研究评估了在3D工程组织中共培养成年人类心脏成纤维细胞（hCFs）对兴奋和收缩的功能作用，目的是在体外概括健康的，无心律失常的心肌。组织中少量的hCFs（占总细胞数的5％）可改善组织形成，物质特性和收缩功能。但是，对hCF群体的两次扰动会在工程心脏组织中产生疾病样表型。首先，将hCFs的百分比提高到15％会导致异位活性和自发激发率增加。第二，hCFs在传统的二维培养中经历了成纤维细胞活化，这种改变的表型消除了hCFs掺入工程心脏组织时的功能优势。两者合计，这项研究的结果表明，人类心脏成纤维细胞数量和激活状态可调节hiPSC心肌细胞的机电功能，而低水平的静态hCFs是促进工程心脏组织对再生医学进行健康机电反应的有价值的细胞来源应用程序。对hCF群体的两次扰动会在工程心脏组织中产生疾病样表型。首先，将hCFs的百分比提高到15％会导致异位活性和自发激发率增加。其次，hCFs在传统的二维培养中经历了成纤维细胞活化，这种改变的表型消除了hCFs掺入工程心脏组织时的功能优势。两者合计，这项研究的结果表明，人类心脏成纤维细胞数量和激活状态可调节hiPSC心肌细胞的机电功能，而低水平的静态hCFs是促进工程心脏组织对再生医学进行健康机电反应的有价值的细胞来源应用程序。对hCF群体的两次扰动会在工程心脏组织中产生疾病样表型。首先，将hCFs的百分比提高到15％会导致异位活性和自发激发率增加。第二，hCFs在传统的二维培养中经历了成纤维细胞活化，这种改变的表型消除了hCFs掺入工程心脏组织时的功能优势。两者合计，这项研究的结果表明，人类心脏成纤维细胞数量和激活状态可调节hiPSC心肌细胞的机电功能，而低水平的静态hCFs是促进工程心脏组织对再生医学进行健康机电反应的有价值的细胞来源应用程序。首先，将hCFs的百分比提高到15％会导致异位活性和自发激发率增加。第二，hCFs在传统的二维培养中经历了成纤维细胞活化，这种改变的表型消除了hCFs掺入工程心脏组织时的功能优势。两者合计，这项研究的结果表明，人类心脏成纤维细胞数量和激活状态可调节hiPSC心肌细胞的机电功能，而低水平的静态hCFs是促进工程心脏组织对再生医学进行健康机电反应的有价值的细胞来源应用程序。首先，将hCFs的百分比提高到15％会导致异位活性和自发激发率增加。第二，hCFs在传统的二维培养中经历了成纤维细胞活化，这种改变的表型消除了hCFs掺入工程心脏组织时的功能优势。两者合计，这项研究的结果表明，人类心脏成纤维细胞数量和激活状态可调节hiPSC心肌细胞的机电功能，而低水平的静态hCFs是促进工程心脏组织对再生医学进行健康机电反应的有价值的细胞来源应用程序。hCFs在传统的二维培养中经历了成肌纤维细胞活化，这种改变的表型消除了hCFs掺入工程心脏组织后的功能优势。两者合计，这项研究的结果表明，人类心脏成纤维细胞数量和激活状态可调节hiPSC心肌细胞的机电功能，而低水平的静态hCFs是促进工程心脏组织对再生医学进行健康机电反应的有价值的细胞来源应用程序。hCFs在传统的二维培养中经历了成肌纤维细胞的活化，这种改变的表型消除了hCFs掺入工程心脏组织时的功能优势。两者合计，这项研究的结果表明，人类心脏成纤维细胞数量和激活状态可调节hiPSC心肌细胞的机电功能，而低水平的静态hCFs是促进工程心脏组织对再生医学进行健康机电反应的有价值的细胞来源应用程序。