Exosomes play critical roles in mediating cell-to-cell communication by delivering noncoding RNAs (including miRNAs, lncRNAs, and circRNAs). Our previous study found that cardiomyocytes (CMs) subjected to hypoxia released circHIPK3-rich exosomes to regulate oxidative stress damage in cardiac endothelial cells. However, the role of exosomes in regulating angiogenesis after myocardial infarction (MI) remains unknown. The aim of this study was to establish the effects of exosomes derived from hypoxia-induced CMs on the migration and angiogenic tube formation of cardiac endothelial cells. Here, we reported that hypoxic exosomes (HPC-exos) can effectively reduce the infarct area and promote angiogenesis in the border surrounding the infarcted area. HPC-exos can also promote cardiac endothelial cell migration, proliferation, and tube formation in vitro. However, these effects were weakened after silencing circHIPK3 in hypoxia-induced CMs. We further verified that silencing and overexpressing circHIPK3 changed cardiac endothelial cell proliferation, migration, and tube formation in vitro by regulating the miR-29a expression. In addition, exosomal circHIPK3 derived from hypoxia-induced CMs first led to increased VEGFA expression by inhibiting miR-29a activity and then promoted accelerated cell cycle progression and proliferation in cardiac endothelial cells. Overexpression of miR-29a mimicked the effect of silencing circHIPK3 on cardiac endothelial cell activity in vitro. Thus, our study provides a novel mechanism by which exosomal circRNAs are involved in the communication between CMs and cardiac endothelial cells.

中文翻译：

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从缺氧诱导的心肌细胞释放的外体CircHIPK3调节心肌梗死后的心脏血管生成。

外来体通过传递非编码RNA（包括miRNA，lncRNA和circRNA）在介导细胞间通讯中发挥关键作用。我们先前的研究发现，经受低氧作用的心肌细胞（CM）释放富含HIHI3的外泌体，以调节心脏内皮细胞的氧化应激损伤。然而，外来体在调节心肌梗塞（MI）后血管生成中的作用仍是未知的。这项研究的目的是建立源自缺氧诱导的CMs的外来体对心脏内皮细胞迁移和血管生成管形成的影响。在这里，我们报道了低氧外泌体（HPC-exos）可以有效减少梗塞区域并促进梗塞区域周围边界的血管生成。HPC-exos还可在体外促进心脏内皮细胞迁移，增殖和管形成。但是，在低氧诱导的CM中沉默circHIPK3后，这些作用减弱。我们进一步证实沉默和过表达circHIPK3可以通过调节miR-29a的表达在体外改变心脏内皮细胞的增殖，迁移和管形成。此外，源自缺氧诱导的CMs的外泌体circHIPK3首先通过抑制miR-29a活性导致VEGFA表达增加，然后促进心脏内皮细胞的细胞周期进程和增殖加速。miR-29a的过度表达模仿了circHIPK3沉默对体外心脏内皮细胞活性的影响。因此，我们的研究提供了一种新颖的机制，通过该机制外泌体circRNA参与CM与心脏内皮细胞之间的通讯。在低氧诱导的CM中沉默circHIPK3后，这些作用减弱。我们进一步证实沉默和过表达circHIPK3可以通过调节miR-29a的表达在体外改变心脏内皮细胞的增殖，迁移和管形成。此外，源自缺氧诱导的CMs的外泌体circHIPK3首先通过抑制miR-29a活性导致VEGFA表达增加，然后促进心脏内皮细胞的细胞周期进程和增殖加速。miR-29a的过度表达模仿了circHIPK3沉默对体外心脏内皮细胞活性的影响。因此，我们的研究提供了一种新颖的机制，通过该机制外泌体circRNA参与CM与心脏内皮细胞之间的通讯。在低氧诱导的CM中沉默circHIPK3后，这些作用减弱。我们进一步证实沉默和过表达circHIPK3可以通过调节miR-29a的表达在体外改变心脏内皮细胞的增殖，迁移和管形成。此外，源自缺氧诱导的CMs的外泌体circHIPK3首先通过抑制miR-29a活性导致VEGFA表达增加，然后促进心脏内皮细胞的细胞周期进程和增殖加速。miR-29a的过度表达模仿了circHIPK3沉默对体外心脏内皮细胞活性的影响。因此，我们的研究提供了一种新颖的机制，通过该机制外泌体circRNA参与CM与心脏内皮细胞之间的通讯。我们进一步证实沉默和过表达circHIPK3可以通过调节miR-29a的表达在体外改变心脏内皮细胞的增殖，迁移和管形成。此外，源自缺氧诱导的CMs的外泌体circHIPK3首先通过抑制miR-29a活性导致VEGFA表达增加，然后促进心脏内皮细胞的细胞周期进程和增殖加速。miR-29a的过度表达模仿了circHIPK3沉默对体外心脏内皮细胞活性的影响。因此，我们的研究提供了一种新颖的机制，通过该机制外泌体circRNA参与CM与心脏内皮细胞之间的通讯。我们进一步证实沉默和过表达circHIPK3可以通过调节miR-29a的表达在体外改变心脏内皮细胞的增殖，迁移和管形成。此外，源自缺氧诱导的CMs的外泌体circHIPK3首先通过抑制miR-29a活性导致VEGFA表达增加，然后促进心脏内皮细胞的细胞周期进程和增殖加速。miR-29a的过度表达模仿了circHIPK3沉默对体外心脏内皮细胞活性的影响。因此，我们的研究提供了一种新颖的机制，通过该机制外泌体circRNA参与CM与心脏内皮细胞之间的通讯。源自缺氧诱导的CM的外泌体circHIPK3首先通过抑制miR-29a活性导致VEGFA表达增加，然后促进心脏内皮细胞的细胞周期进程和增殖加速。miR-29a的过度表达模仿了circHIPK3沉默对体外心脏内皮细胞活性的影响。因此，我们的研究提供了一种新颖的机制，通过该机制外泌体circRNA参与CM与心脏内皮细胞之间的通讯。源自缺氧诱导的CM的外泌体circHIPK3首先通过抑制miR-29a活性导致VEGFA表达增加，然后促进心脏内皮细胞的细胞周期进程和增殖加速。miR-29a的过度表达模仿了circHIPK3沉默对体外心脏内皮细胞活性的影响。因此，我们的研究提供了一种新颖的机制，通过该机制外泌体circRNA参与CM与心脏内皮细胞之间的通讯。