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Optimization of the Linker Domain in a Dimeric Compound that Degrades an r(CUG) Repeat Expansion in Cells.
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2020-07-13 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c00558 Raphael I Benhamou 1 , Masahito Abe 1 , Shruti Choudhary 1 , Samantha M Meyer 1 , Alicia J Angelbello 1 , Matthew D Disney 1
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2020-07-13 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c00558 Raphael I Benhamou 1 , Masahito Abe 1 , Shruti Choudhary 1 , Samantha M Meyer 1 , Alicia J Angelbello 1 , Matthew D Disney 1
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RNA repeat expansions are responsible for more than 30 incurable diseases. Among them is myotonic dystrophy type 1 (DM1), the most common form of adult on-set muscular dystrophy. DM1 is caused by an r(CUG) repeat expansion [r(CUG)exp] located in the 3′ untranslated region (UTR) of the dystrophia myotonica protein kinase gene. This repeat expansion is highly structured, forming a periodic array of 5′CUG/3′GUC internal loop motifs. We therefore designed dimeric compounds that simultaneously bind two of these motifs by connecting two RNA-binding modules with peptoid linkers of different geometries and lengths. The optimal linker contains two proline residues and enhances compound affinity. Equipping this molecule with a bleomycin A5 cleaving module converts the simple binding compound into a potent allele-selective cleaver of r(CUG)exp. This study shows that the linker in modularly assembled ligands targeting RNA can be optimized to afford potent biological activity.
中文翻译：
二聚体化合物中接头结构域的优化，该化合物会降解细胞中的r（CUG）重复扩增。
RNA重复扩增导致30多种不治之症。其中包括1型强直性肌营养不良（DM1），这是成人发作性肌营养不良的最常见形式。DM1是由位于营养不良性肌强直蛋白激酶基因3'非翻译区（UTR）的r（CUG）重复扩增[r（CUG）exp ]引起的。这种重复扩展是高度结构化的，形成5'C U G / 3'G U的周期性阵列C内部循环的图案。因此，我们设计了二聚体化合物，该化合物通过将两个RNA结合模块与不同几何形状和长度的类肽接头连接在一起，从而同时结合其中两个基序。最佳接头包含两个脯氨酸残基，并增强了化合物的亲和力。为该分子配备博来霉素A5裂解模块，可将简单的结合化合物转化为r（CUG）exp的有效等位基因选择性裂解器。这项研究表明，可以优化靶向RNA的模块化组装配体中的接头，以提供有效的生物活性。
更新日期：2020-07-23
中文翻译：
二聚体化合物中接头结构域的优化，该化合物会降解细胞中的r（CUG）重复扩增。
RNA重复扩增导致30多种不治之症。其中包括1型强直性肌营养不良（DM1），这是成人发作性肌营养不良的最常见形式。DM1是由位于营养不良性肌强直蛋白激酶基因3'非翻译区（UTR）的r（CUG）重复扩增[r（CUG）exp ]引起的。这种重复扩展是高度结构化的，形成5'C U G / 3'G U的周期性阵列C内部循环的图案。因此，我们设计了二聚体化合物，该化合物通过将两个RNA结合模块与不同几何形状和长度的类肽接头连接在一起，从而同时结合其中两个基序。最佳接头包含两个脯氨酸残基，并增强了化合物的亲和力。为该分子配备博来霉素A5裂解模块，可将简单的结合化合物转化为r（CUG）exp的有效等位基因选择性裂解器。这项研究表明，可以优化靶向RNA的模块化组装配体中的接头，以提供有效的生物活性。
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