Background Nonclassical congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency is caused by mutations in the active 21-hydroxylase gene (CYP21A2). The clinical symptoms can vary greatly. To date, no systematic studies have been undertaken in Germany. Aims Description of the phenotype, evaluation of the diagnostics and genotype-phenotype correlation Patients and methodology Retrospective analysis of the data of 134 patients (age range 0.1–18.6 years) in a multicentre study covering 10 paediatric endocrinology centres in Bavaria and Baden-Württemberg. The data was gathered on site from the medical records. Two hundred and thirty-three alleles with a mutation of the CYP21A2 gene were identified in 126 patients. A genotype-phenotype correlation of the mutation findings was undertaken (C1, severe/mild; C2, mild/mild). Individuals with a heterozygous mutation of the CYP21A2 were also included (C3). The data was collected with the approval of the ethics committee of the University Hospital of Erlangen during the period of 2014 and 2015. Results (MW ± SD) One hundred and seventeen out of 134 patients (115 f, 29 m) were symptomatic. The chronological age (CA) at diagnosis was 7.1 ± 4.4 years. The most frequent symptom (73.5%) was premature pubarche. The height-SDS on diagnosis was 0.8 ± 1.3 and the BMI-SDS was 0.8 ± 1.2. Bone age (BA) was ascertained in 82.9% of the symptomatic patients. The difference between BA and CA was 1.9 ± 1.4 years. Basal 17OHP concentrations were 14.5 ± 19.1 ng/ml (18 patients < 2 ng/ml). In total, 58.1% mild and 34.7% severe mutations were found. The most common mutation was p.Val281Leu (39.1%); 65.8% of the patients could be allocated to group C1. No phenotypical differences were found between the 3 mutation groups. The 17OHP levels (basal and after ACTH) in the standard ACTH stimulation test were highest in group C1 and also significantly higher in group C2 as in C3, the ACTH-stimulated cortisol levels (ng/ml) were significantly lower in groups C1 (192.1 ± 62.5) and C2 (218 ± 50) than in C3 (297.3 ± 98.7). Conclusion Most of the patients have symptoms of mild androgenisation. Male patients are underdiagnosed. Diagnostics are not standardised. Differences between the types of mutations are found in the hormone concentrations but not in phenotype. We speculate that further, as yet not clearly defined, factors are responsible for the development of the respective phenotypes.

中文翻译：

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21-羟化酶缺乏导致的非经典先天性肾上腺增生症儿童和青少年的基因型-表型相关性

背景 由 21-羟化酶缺乏引起的非经典先天性肾上腺增生是由活性 21-羟化酶基因 (CYP21A2) 的突变引起的。临床症状可能有很大差异。迄今为止，尚未在德国进行系统研究。目的 表型描述、诊断和基因型-表型相关性评估 患者和方法 对涵盖巴伐利亚和巴登-符腾堡州 10 家儿科内分泌中心的多中心研究中 134 名患者（年龄范围 0.1-18.6 岁）的数据进行回顾性分析。数据是从医疗记录中现场收集的。在 126 名患者中鉴定出 233 个具有 CYP21A2 基因突变的等位基因。进行了突变发现的基因型-表型相关性（C1，重度/轻度；C2，轻度/轻度）。还包括具有 CYP21A2 杂合突变的个体（C3）。数据是在 2014 年和 2015 年期间经埃尔兰根大学医院伦理委员会批准收集的。结果（MW ± SD） 134 名患者（115 f, 29 m）中有 117 名出现症状。诊断时的实足年龄 (CA) 为 7.1 ± 4.4 岁。最常见的症状 (73.5%) 是阴毛过早。诊断时的身高-SDS 为 0.8 ± 1.3，BMI-SDS 为 0.8 ± 1.2。在 82.9% 的有症状患者中确定了骨龄 (BA)。BA 和 CA 之间的差异为 1.9 ± 1.4 年。基础 17OHP 浓度为 14.5 ± 19.1 ng/ml（18 名患者 < 2 ng/ml）。总共发现了 58.1% 的轻度和 34.7% 的重度突变。最常见的突变是 p.Val281Leu (39.1%)；65. 8% 的患者可以分配到 C1 组。在 3 个突变组之间没有发现表型差异。标准 ACTH 刺激试验中的 17OHP 水平（基础和 ACTH 后）在 C1 组中最高，在 C2 组中也显着高于 C3，ACTH 刺激的皮质醇水平（ng/ml）在 C1 组中显着降低（192.1 ± 62.5) 和 C2 (218 ± 50) 比 C3 (297.3 ± 98.7)。结论大部分患者有轻度雄激素化症状。男性患者诊断不足。诊断没有标准化。突变类型之间的差异存在于激素浓度中，但不存在于表型中。我们进一步推测，尚未明确定义的因素是导致各自表型发展的原因。在 3 个突变组之间没有发现表型差异。标准 ACTH 刺激试验中的 17OHP 水平（基础和 ACTH 后）在 C1 组中最高，在 C2 组中也显着高于 C3，ACTH 刺激的皮质醇水平（ng/ml）在 C1 组中显着降低（192.1 ± 62.5) 和 C2 (218 ± 50) 比 C3 (297.3 ± 98.7)。结论大部分患者有轻度雄激素化症状。男性患者诊断不足。诊断没有标准化。突变类型之间的差异存在于激素浓度中，但不存在于表型中。我们进一步推测，尚未明确定义的因素是导致各自表型发展的原因。在 3 个突变组之间没有发现表型差异。标准 ACTH 刺激试验中的 17OHP 水平（基础和 ACTH 后）在 C1 组中最高，在 C2 组中也显着高于 C3，ACTH 刺激的皮质醇水平（ng/ml）在 C1 组中显着降低（192.1 ± 62.5) 和 C2 (218 ± 50) 比 C3 (297.3 ± 98.7)。结论大部分患者有轻度雄激素化症状。男性患者诊断不足。诊断没有标准化。突变类型之间的差异存在于激素浓度中，但不存在于表型中。我们进一步推测，尚未明确定义的因素是导致各自表型发展的原因。标准 ACTH 刺激试验中的 17OHP 水平（基础和 ACTH 后）在 C1 组中最高，在 C2 组中也显着高于 C3，ACTH 刺激的皮质醇水平（ng/ml）在 C1 组中显着降低（192.1 ± 62.5) 和 C2 (218 ± 50) 比 C3 (297.3 ± 98.7)。结论大部分患者有轻度雄激素化症状。男性患者诊断不足。诊断没有标准化。突变类型之间的差异存在于激素浓度中，但不存在于表型中。我们进一步推测，尚未明确定义的因素是导致各自表型发展的原因。标准 ACTH 刺激试验中的 17OHP 水平（基础和 ACTH 后）在 C1 组中最高，在 C2 组中也显着高于 C3，ACTH 刺激的皮质醇水平（ng/ml）在 C1 组中显着降低（192.1 ± 62.5) 和 C2 (218 ± 50) 比 C3 (297.3 ± 98.7)。结论大部分患者有轻度雄激素化症状。男性患者诊断不足。诊断没有标准化。突变类型之间的差异存在于激素浓度中，但不存在于表型中。我们进一步推测，尚未明确定义的因素是导致各自表型发展的原因。结论大部分患者有轻度雄激素化症状。男性患者诊断不足。诊断没有标准化。突变类型之间的差异存在于激素浓度中，但不存在于表型中。我们进一步推测，尚未明确定义的因素是导致各自表型发展的原因。结论大部分患者有轻度雄激素化症状。男性患者诊断不足。诊断没有标准化。突变类型之间的差异存在于激素浓度中，但不存在于表型中。我们进一步推测，尚未明确定义的因素是导致各自表型发展的原因。