Altered glucose uptake and metabolism is the key characteristic of cancer cells including hepatocellular carcinoma (HCC). However, role of glucose availability in chemotherapeutic outcome of HCC is unclear. The present study investigates the effect of glucose facilitated sensitization of HCC cells towards doxorubicin (DOX) and sorafenib (SORA). In HCC cells, we observed that hyperglycemic culture condition (HG) is associated with increased sensitivity towards DOX and SORA. P-glycoprotein (P-gp), a transporter involved in drug efflux, was elevated in HCC cells in NG, rendering them less susceptible to DOX and SORA. Further, this study demonstrated that knockdown of dickkopf protein 4 (DKK4), a Wnt antagonist protein, causes enhanced glucose uptake and reduction in P-gp level rendering HCC cells in NG sensitive to DOX and SORA. Moreover, HG elevates the level of intracellular reactive oxygen species (ROS), which regulates P-gp. Alteration in intracellular ROS did not directly affect regulation of DKK4 in HCC cells. Functional assays suggest that alterations in DKK4 and P-gp level in HCC cells are dependent on glucose availability and changes in ROS level because of enhanced glucose utilization, respectively. Collectively, the present study highlights direct involvement of glucose-induced ROS, DKK4 and P-gp in altering the sensitivity of HCC cells towards DOX and SORA.

中文翻译：

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活性氧、P-糖蛋白和 DKK4 的葡萄糖依赖性改变促进了肝细胞癌细胞对阿霉素和索拉非尼的敏感性

葡萄糖摄取和代谢的改变是包括肝细胞癌 (HCC) 在内的癌细胞的关键特征。然而，葡萄糖可用性在 HCC 化疗结果中的作用尚不清楚。本研究调查葡萄糖促进 HCC 细胞对阿霉素 (DOX) 和索拉非尼 (SORA) 的致敏作用。在 HCC 细胞中，我们观察到高血糖培养条件 (HG) 与对 DOX 和 SORA 的敏感性增加有关。P-糖蛋白 (P-gp) 是一种参与药物流出的转运蛋白，在 NG 的 HCC 细胞中升高，使它们对 DOX 和 SORA 不太敏感。此外，这项研究表明，抑制 dickkopf 蛋白 4 (DKK4)（一种 Wnt 拮抗剂蛋白）会导致葡萄糖摄取增加和 P-gp 水平降低，从而使 NG 中的 HCC 细胞对 DOX 和 SORA 敏感。而且，HG 提高细胞内活性氧 (ROS) 的水平，从而调节 P-gp。细胞内 ROS 的改变不直接影响 HCC 细胞中 DKK4 的调节。功能测定表明，HCC 细胞中 DKK4 和 P-gp 水平的改变分别取决于葡萄糖可用性和 ROS 水平的变化，因为葡萄糖利用增加。总的来说，本研究强调了葡萄糖诱导的 ROS、DKK4 和 P-gp 直接参与改变 HCC 细胞对 DOX 和 SORA 的敏感性。功能测定表明，HCC 细胞中 DKK4 和 P-gp 水平的改变分别取决于葡萄糖可用性和 ROS 水平的变化，因为葡萄糖利用增加。总的来说，本研究强调了葡萄糖诱导的 ROS、DKK4 和 P-gp 直接参与改变 HCC 细胞对 DOX 和 SORA 的敏感性。功能测定表明，HCC 细胞中 DKK4 和 P-gp 水平的改变分别取决于葡萄糖可用性和 ROS 水平的变化，因为葡萄糖利用增加。总的来说，本研究强调了葡萄糖诱导的 ROS、DKK4 和 P-gp 直接参与改变 HCC 细胞对 DOX 和 SORA 的敏感性。