Acinetobacter baumannii is a gram-negative bacterium that is rapidly developing drug resistance due to the abuse of antibiotics. The emergence of multidrug-resistant A. baumannii has greatly contributed to the urgency of developing new antibiotics. Previously, we had discovered two potent inhibitors of A. baumannii β-ketoacyl acyl carrier protein synthase III (abKAS III), YKab-4 and YKab-6, which showed potent activity against A. baumannii. In addition, we have reported the crystal structure of abKAS III. In the present study, we investigated the binding between abKAS III and its inhibitors by docking simulation. Molecular dynamics (MD) simulations were performed using docked inhibitor models to identify the hotspot residues related to inhibitor binding. The binding free energies estimated using the MD simulations suggest that residues I198 and F260 of abKAS III serve as the inhibitor binding hotspots. I198, found to be responsible for mediating hydrophobic interactions with inhibitors, had the strongest residual binding energy among all abKAS III residues. We modeled glutamine substitutions of residues I198 and F260 and estimated the relative binding energies of the I198Q and F260Q variants. The results confirmed that I198 and F260 are the key inhibitor binding residues. The roles of the key residues in inhibitor binding, i.e. F260 in the α9 helix and the I198 in the β6β7 loop region, were investigated using principal component analysis (PCA). PCA revealed the structural changes resulting from the abKAS III I198Q and F260Q mutations and described the essential dynamics of the α9 helix. In addition, the results suggest that the β6β7 loop region may act as a gate keeper for ligand binding. Hydrophobic interactions involving I198 and F260 in abKAS III appear to be essential for the binding of the inhibitors YKab-4 and YKab-6. In conclusion, this study provides valuable information for the rational design of antibiotics via the inhibition of abKAS III.

鲍曼不动杆菌是一种革兰氏阴性菌，由于滥用抗生素而迅速产生耐药性。多重耐药鲍曼不动杆菌的出现极大地促进了开发新抗生素的紧迫性。此前，我们发现了两种强效的鲍曼不动杆菌β-酮脂酰基载体蛋白合酶 III (abKAS III) 抑制剂 YKab-4 和 YKab-6，它们对鲍曼不动杆菌具有强效活性. 此外，我们还报道了 abKAS III 的晶体结构。在本研究中，我们通过对接模拟研究了 abKAS III 与其抑制剂之间的结合。使用对接的抑制剂模型进行分子动力学 (MD) 模拟，以识别与抑制剂结合相关的热点残基。使用 MD 模拟估计的结合自由能表明 abKAS III 的残基 I198 和 F260 作为抑制剂结合热点。I198 被发现负责介导与抑制剂的疏水相互作用，在所有 abKAS III 残基中具有最强的残余结合能。我们模拟了残基 I198 和 F260 的谷氨酰胺取代，并估计了 I198Q 和 F260Q 变体的相对结合能。结果证实I198和F260是关键的抑制剂结合残基。使用主成分分析 (PCA) 研究了抑制剂结合中的关键残基，即 α9 螺旋中的 F260 和 β6β7 环区域中的 I198 的作用。PCA 揭示了由 abKAS III I198Q 和 F260Q 突变引起的结构变化，并描述了 α9 螺旋的基本动力学。此外，结果表明β6β7环区可以作为配体结合的看门人。abKAS III 中涉及 I198 和 F260 的疏水相互作用似乎对于抑制剂 YKab-4 和 YKab-6 的结合是必不可少的。总之，本研究通过抑制 abKAS III 为合理设计抗生素提供了有价值的信息。PCA 揭示了由 abKAS III I198Q 和 F260Q 突变引起的结构变化，并描述了 α9 螺旋的基本动力学。此外，结果表明β6β7环区可以作为配体结合的看门人。abKAS III 中涉及 I198 和 F260 的疏水相互作用似乎对于抑制剂 YKab-4 和 YKab-6 的结合是必不可少的。总之，本研究通过抑制 abKAS III 为合理设计抗生素提供了有价值的信息。PCA 揭示了由 abKAS III I198Q 和 F260Q 突变引起的结构变化，并描述了 α9 螺旋的基本动力学。此外，结果表明β6β7环区可以作为配体结合的看门人。abKAS III 中涉及 I198 和 F260 的疏水相互作用似乎对于抑制剂 YKab-4 和 YKab-6 的结合是必不可少的。总之，本研究通过抑制 abKAS III 为合理设计抗生素提供了有价值的信息。abKAS III 中涉及 I198 和 F260 的疏水相互作用似乎对于抑制剂 YKab-4 和 YKab-6 的结合是必不可少的。总之，本研究通过抑制 abKAS III 为合理设计抗生素提供了有价值的信息。abKAS III 中涉及 I198 和 F260 的疏水相互作用似乎对于抑制剂 YKab-4 和 YKab-6 的结合是必不可少的。总之，本研究通过抑制 abKAS III 为合理设计抗生素提供了有价值的信息。