Ferroptosis is a type of iron-dependent, non-apoptotic cell death, which is typically induced by the suppression of phospholipid hydroperoxide-glutathione peroxidase (GPX4) activity and a corresponding elevation in lipid peroxidation products. While the inhibition of the xCT-mediated uptake of cystine commonly causes ferroptosis, the sensitivity of cells to the inhibition of the glutathione (GSH) synthesis by buthionine sulfoximine (BSO) varies considerably. The objective of this study was to clarify the underlying mechanism responsible for these differential responses to the targeted inhibition of either the cysteine (Cys) supply to or GSH synthesis in the cells. While intracellular GSH levels were depleted when mouse hepatoma Hepa 1-6 cells were treated with BSO, intracellular Cys levels rather increased and viability of the cells remained unchanged, suggesting that Cys has a role in this resistance to ferroptosis under conditions of GSH depletion. When the cells were treated with pioglitazone (PGZ), a potent inhibitor of CDGSH iron sulphur domain-containing proteins (CISDs), PGZ alone had no effect on either cell viability or GSH levels but induced ferroptosis under conditions of GSH depletion by the BSO treatment. In the case of the co-treatment with PGZ and BSO, ferrous iron and the levels of lipid peroxides were robustly increased in the cells, but neither endoplasmic reticulum stress nor apoptosis was evident. Collectively, CISDs appeared to exert an anti-ferroptotic function by suppressing free iron toxicity and the subsequent lipid peroxidation with assistance provided by Cys.

Ferroptosis是一类铁依赖性非凋亡性细胞死亡，通常由磷脂氢过氧化物-谷胱甘肽过氧化物酶（GPX4）活性的抑制和脂质过氧化产物的相应升高引起。虽然抑制xCT介导的胱氨酸摄取通常会导致肥大症，但细胞对丁硫氨酸亚砜亚胺（BSO）抑制谷胱甘肽（GSH）合成的敏感性却有很大差异。这项研究的目的是阐明导致这些差异反应的潜在机制，这些差异反应是针对细胞中半胱氨酸（Cys）的供应或GSH合成的靶向抑制。当用BSO处理小鼠肝癌Hepa 1-6细胞时，细胞内GSH的水平降低了，胞内Cys水平反而增加，细胞活力保持不变，这表明Cys在GSH耗竭条件下对铁锈病的抗性中起作用。当用吡格列酮（PGZ）（一种有效的CDGSH含铁硫结构域的蛋白（CISDs）抑制剂）处理细胞时，仅PGZ对细胞活力或GSH水平均无影响，但在BSO处理导致GSH耗竭的条件下诱导了肥大病。在与PGZ和BSO共同处理的情况下，细胞中的亚铁和脂质过氧化物水平显着增加，但是内质网应激和凋亡均不明显。总的来说，CISD通过抑制游离铁的毒性和随后在Cys提供的帮助下的脂质过氧化作用，似乎具有抗铁定性功能。提示Cys在GSH耗尽的条件下对这种对铁锈病的抗性中起作用。当用吡格列酮（PGZ）（一种有效的CDGSH含铁硫结构域的蛋白（CISDs）抑制剂）处理细胞时，仅PGZ对细胞活力或GSH水平均无影响，但在BSO处理导致GSH耗竭的条件下诱导了肥大病。在与PGZ和BSO共同处理的情况下，细胞中的亚铁和脂质过氧化物水平显着增加，但是内质网应激和细胞凋亡均不明显。总的来说，CISD通过抑制游离铁的毒性和随后在Cys提供的帮助下的脂质过氧化作用，似乎具有抗铁定性功能。提示Cys在GSH耗尽的条件下对这种对铁锈病的抗性中起作用。当用吡格列酮（PGZ）（一种有效的CDGSH含铁硫结构域的蛋白（CISDs）抑制剂）处理细胞时，仅PGZ对细胞活力或GSH水平均无影响，但在BSO处理导致GSH耗竭的条件下诱导了肥大病。在与PGZ和BSO共同处理的情况下，细胞中的亚铁和脂质过氧化物水平显着增加，但是内质网应激和细胞凋亡均不明显。总的来说，CISD通过抑制游离铁的毒性和随后在Cys提供的帮助下的脂质过氧化作用，似乎发挥了抗铁作用。当用吡格列酮（PGZ）（一种有效的CDGSH含铁硫结构域的蛋白（CISDs）抑制剂）处理细胞时，仅PGZ对细胞活力或GSH水平均无影响，但在BSO处理导致GSH耗竭的条件下诱导了肥大病。在与PGZ和BSO共同处理的情况下，细胞中的亚铁和脂质过氧化物水平显着增加，但是内质网应激和细胞凋亡均不明显。总的来说，CISD通过抑制游离铁的毒性和随后在Cys提供的帮助下的脂质过氧化作用，似乎具有抗铁定性功能。当用吡格列酮（PGZ）（一种有效的CDGSH含铁硫结构域的蛋白（CISDs）抑制剂）处理细胞时，仅PGZ对细胞活力或GSH水平均无影响，但在BSO处理导致GSH耗竭的条件下诱导了肥大病。在与PGZ和BSO共同处理的情况下，细胞中的亚铁和脂质过氧化物水平显着增加，但是内质网应激和凋亡均不明显。总的来说，CISD通过抑制游离铁的毒性和随后在Cys提供的帮助下的脂质过氧化作用，似乎具有抗铁定性功能。单独的PGZ对细胞活力或GSH水平均没有影响，但在通过BSO处理的GSH耗尽的条件下诱导了肥大症。在与PGZ和BSO共同处理的情况下，细胞中的亚铁和脂质过氧化物水平显着增加，但是内质网应激和细胞凋亡均不明显。总的来说，CISD通过抑制游离铁的毒性和随后在Cys提供的帮助下的脂质过氧化作用，似乎具有抗铁定性功能。单独的PGZ对细胞活力或GSH水平均没有影响，但在通过BSO处理的GSH耗尽的条件下诱导了肥大症。在与PGZ和BSO共同处理的情况下，细胞中的亚铁和脂质过氧化物水平显着增加，但是内质网应激和凋亡均不明显。总的来说，CISD通过抑制游离铁的毒性和随后在Cys提供的帮助下的脂质过氧化作用，似乎具有抗铁定性功能。