Abstract Objectives HOXD3 is associated with progression of multiple types of cancer. This study aimed to identify the association of YY1 with HOXD3‐ITGA2 axis in the progression of hepatocellular carcinoma. Materials and Methods Bioinformatics assay was used to identify the effect of YY1, HOXD3 and ITGA2 expression in HCC tissues. The function of YY1 and HOXD3 in HCCs was determined by qRT‐PCR, MTT, apoptosis, Western blotting, colony formation, immunohistochemistry, and wound‐healing and transwell invasion assays. The relationship between YY1 and HOXD3 or HOXD3 and ITGA2 was explored by RNA‐Seq, ChIP‐PCR, dual luciferase reports and Pearson's assays. The interactions between YY1 and HDAC1 were determined by immunofluorescence microscopy and Co‐IP. Results Herein, we showed that the expression of YY1, HOXD3 and ITGA2 associated with the histologic and pathologic stages of HCC. Moreover, YY1, recruiting HDAC1, can directly target HOXD3 to regulate progression of HCCs. The relationship between YY1 and HOXD3 was unknown until uncovered by our present investigation. Furthermore, HOXD3 bound to promoter region of ITGA2 and up‐regulated the expression, thus activating the ERK1/2 signalling and inducing HCCs proliferation, metastasis and migration in the vitro and vivo. Conclusions Therefore, HOXD3, a target of YY1, facilitates HCC progression via activation of the ERK1/2 signalling by promoting ITGA2. This finding provides a new whole way to HCC therapy by serving YY1‐HOXD3‐ITGA2 regulatory axis as a potential therapeutic target for HCC therapy.

中文翻译：

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HOXD3 被 YY1 负向调节，招募 HDAC1 以通过 ITGA2 途径抑制肝细胞癌细胞的进展

摘要 目的 HOXD3 与多种癌症的进展有关。本研究旨在确定 YY1 与 HOXD3-ITGA2 轴在肝细胞癌进展中的关联。材料与方法 生物信息学检测用于鉴定 YY1、HOXD3 和 ITGA2 在 HCC 组织中表达的影响。YY1 和 HOXD3 在 HCC 中的功能通过 qRT-PCR、MTT、细胞凋亡、蛋白质印迹、集落形成、免疫组织化学、伤口愈合和 transwell 侵袭试验确定。YY1 和 HOXD3 或 HOXD3 和 ITGA2 之间的关系通过 RNA-Seq、ChIP-PCR、双荧光素酶报告和 Pearson 分析进行了探索。YY1 和 HDAC1 之间的相互作用通过免疫荧光显微镜和 Co-IP 确定。结果 在此，我们表明 YY1 的表达，HOXD3 和 ITGA2 与 HCC 的组织学和病理学阶段相关。此外，YY1 招募 HDAC1，可以直接靶向 HOXD3 以调节 HCC 的进展。在我们目前的调查发现之前，YY1 和 HOXD3 之间的关系是未知的。此外，HOXD3 与 ITGA2 的启动子区域结合并上调表达，从而激活 ERK1/2 信号传导并在体外和体内诱导 HCC 增殖、转移和迁移。结论 因此，YY1 的靶点 HOXD3 通过促进 ITGA2 激活 ERK1/2 信号传导促进 HCC 进展。这一发现通过将 YY1-HOXD3-ITGA2 调节轴作为 HCC 治疗的潜在治疗靶点，为 HCC 治疗提供了一种新的整体方法。可以直接靶向 HOXD3 以调节 HCC 的进展。在我们目前的调查发现之前，YY1 和 HOXD3 之间的关系是未知的。此外，HOXD3 与 ITGA2 的启动子区域结合并上调表达，从而激活 ERK1/2 信号传导并在体外和体内诱导 HCC 增殖、转移和迁移。结论 因此，YY1 的靶点 HOXD3 通过促进 ITGA2 激活 ERK1/2 信号传导促进 HCC 进展。这一发现通过将 YY1-HOXD3-ITGA2 调节轴作为 HCC 治疗的潜在治疗靶点，为 HCC 治疗提供了一种新的整体方法。可以直接靶向 HOXD3 以调节 HCC 的进展。在我们目前的调查发现之前，YY1 和 HOXD3 之间的关系是未知的。此外，HOXD3 与 ITGA2 的启动子区域结合并上调表达，从而激活 ERK1/2 信号传导并在体外和体内诱导 HCC 增殖、转移和迁移。结论 因此，YY1 的靶点 HOXD3 通过促进 ITGA2 激活 ERK1/2 信号传导促进 HCC 进展。这一发现通过将 YY1-HOXD3-ITGA2 调节轴作为 HCC 治疗的潜在治疗靶点，为 HCC 治疗提供了一种新的整体方法。从而激活 ERK1/2 信号并在体外和体内诱导 HCC 增殖、转移和迁移。结论 因此，YY1 的靶点 HOXD3 通过促进 ITGA2 激活 ERK1/2 信号传导促进 HCC 进展。这一发现通过将 YY1-HOXD3-ITGA2 调节轴作为 HCC 治疗的潜在治疗靶点，为 HCC 治疗提供了一种新的整体方法。从而激活 ERK1/2 信号并在体外和体内诱导 HCC 增殖、转移和迁移。结论 因此，YY1 的靶点 HOXD3 通过促进 ITGA2 激活 ERK1/2 信号传导促进 HCC 进展。这一发现通过将 YY1-HOXD3-ITGA2 调节轴作为 HCC 治疗的潜在治疗靶点，为 HCC 治疗提供了一种新的整体方法。