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Mice Deficient in T-bet Form Inducible NO Synthase–Positive Granulomas That Fail to Constrain Salmonella
The Journal of Immunology ( IF 4.4 ) Pub Date : 2020-06-26 , DOI: 10.4049/jimmunol.2000089
Marisol Perez-Toledo 1 , Nonantzin Beristain-Covarrubias 2 , William M Channell 2 , Jessica R Hitchcock 2 , Charlotte N Cook 2 , Ruth E Coughlan 2 , Saeeda Bobat 2 , Nicholas D Jones 2 , Kyoko Nakamura 2 , Ewan A Ross 2 , Amanda E Rossiter 3 , Jessica Rooke 3 , Alicia Garcia-Gimenez 2 , Sian Jossi 2 , Ruby R Persaud 2 , Edith Marcial-Juarez 4 , Adriana Flores-Langarica 2 , Ian R Henderson 5 , David R Withers 2 , Steve P Watson 6 , Adam F Cunningham 1
Affiliation  

Key Points T-bet−/− mice induce significant IFN-γ responses after Salmonella infection. Infection of T-bet−/− mice enhances nonprotective Th17/neutrophil responses. iNOS+ granulomas that fail to constrain Salmonella are induced in T-bet−/− mice. Clearance of intracellular infections caused by Salmonella Typhimurium (STm) requires IFN-γ and the Th1-associated transcription factor T-bet. Nevertheless, whereas IFN-γ−/− mice succumb rapidly to STm infections, T-bet−/− mice do not. In this study, we assess the anatomy of immune responses and the relationship with bacterial localization in the spleens and livers of STm-infected IFN-γ−/− and T-bet−/− mice. In IFN-γ−/− mice, there is deficient granuloma formation and inducible NO synthase (iNOS) induction, increased dissemination of bacteria throughout the organs, and rapid death. The provision of a source of IFN-γ reverses this, coincident with subsequent granuloma formation and substantially extends survival when compared with mice deficient in all sources of IFN-γ. T-bet−/− mice induce significant levels of IFN-γ− after challenge. Moreover, T-bet−/− mice have augmented IL-17 and neutrophil numbers, and neutralizing IL-17 reduces the neutrophilia but does not affect numbers of bacteria detected. Surprisingly, T-bet−/− mice exhibit surprisingly wild-type–like immune cell organization postinfection, including extensive iNOS+ granuloma formation. In wild-type mice, most bacteria are within iNOS+ granulomas, but in T-bet−/− mice, most bacteria are outside these sites. Therefore, Th1 cells act to restrict bacteria within IFN-γ–dependent iNOS+ granulomas and prevent dissemination.

中文翻译:

缺乏 T-bet 的小鼠会形成无法抑制沙门氏菌的可诱导 NO 合酶阳性肉芽肿

要点 T-bet-/- 小鼠在沙门氏菌感染后诱导显着的 IFN-γ 反应。T-bet−/− 小鼠的感染增强了非保护性 Th17/中性粒细胞反应。无法抑制沙门氏菌的 iNOS+ 肉芽肿在 T-bet−/− 小鼠中被诱导产生。清除鼠伤寒沙门氏菌 (STm) 引起的细胞内感染需要 IFN-γ 和 Th1 相关转录因子 T-bet。然而,尽管 IFN-γ-/- 小鼠会迅速死于 STm 感染,但 T-bet-/- 小鼠不会。在这项研究中,我们评估了免疫反应的解剖结构以及与 STm 感染的 IFN-γ−/− 和 T-bet−/− 小鼠脾脏和肝脏中细菌定位的关系。在 IFN-γ-/- 小鼠中,肉芽肿形成不足和诱导型一氧化氮合酶 (iNOS) 诱导、细菌在整个器官中的传播增加以及快速死亡。与缺乏所有 IFN-γ 来源的小鼠相比,提供 IFN-γ 来源逆转了这一点,与随后的肉芽肿形成一致,并大大延长了存活期。T-bet-/- 小鼠在攻击后诱导显着水平的 IFN-γ-。此外,T-bet-/- 小鼠增加了 IL-17 和中性粒细胞数量,中和 IL-17 减少了中性粒细胞增多但不影响检测到的细菌数量。令人惊讶的是,T-bet-/- 小鼠在感染后表现出惊人的野生型样免疫细胞组织,包括广泛的 iNOS+ 肉芽肿形成。在野生型小鼠中,大多数细菌位于 iNOS+ 肉芽肿内,但在 T-bet−/− 小鼠中,大多数细菌位于这些部位之外。因此,Th1 细胞可限制 IFN-γ 依赖性 iNOS+ 肉芽肿内的细菌并防止传播。与随后的肉芽肿形成一致,并且与缺乏所有 IFN-γ 来源的小鼠相比,大大延长了生存期。T-bet-/- 小鼠在攻击后诱导显着水平的 IFN-γ-。此外,T-bet-/- 小鼠增加了 IL-17 和中性粒细胞数量,中和 IL-17 减少了中性粒细胞增多但不影响检测到的细菌数量。令人惊讶的是,T-bet-/- 小鼠在感染后表现出惊人的野生型样免疫细胞组织,包括广泛的 iNOS+ 肉芽肿形成。在野生型小鼠中,大多数细菌位于 iNOS+ 肉芽肿内,但在 T-bet−/− 小鼠中,大多数细菌位于这些部位之外。因此,Th1 细胞可限制 IFN-γ 依赖性 iNOS+ 肉芽肿内的细菌并防止传播。与随后的肉芽肿形成一致,并且与缺乏所有 IFN-γ 来源的小鼠相比,大大延长了生存期。T-bet-/- 小鼠在攻击后诱导显着水平的 IFN-γ-。此外,T-bet-/- 小鼠增加了 IL-17 和中性粒细胞数量,中和 IL-17 减少了中性粒细胞增多但不影响检测到的细菌数量。令人惊讶的是,T-bet-/- 小鼠在感染后表现出惊人的野生型样免疫细胞组织,包括广泛的 iNOS+ 肉芽肿形成。在野生型小鼠中,大多数细菌位于 iNOS+ 肉芽肿内,但在 T-bet−/− 小鼠中,大多数细菌位于这些部位之外。因此,Th1 细胞可限制 IFN-γ 依赖性 iNOS+ 肉芽肿内的细菌并防止传播。
更新日期:2020-06-26
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