Key Points We identify checkpoints restricting the BCR-induced class switch recombination. TRAF3 maintains B cell homeostasis by fine-tuning the BCR signaling strength. The BCR recognizes foreign Ags to initiate humoral immunity that needs isotype-switched Abs generated via class switch recombination (CSR); however, stimulating the BCR in the absence of costimulation (e.g., CD40) does not induce CSR; thus, it remains elusive whether and how the BCR induces CSR mechanistically. Autoreactive B cells can maintain anergy via unresponsiveness of their BCRs to self-antigens. However, it remains unknown what molecule(s) restrict BCR signaling strength for licensing BCR-induced CSR and whether deficiency of such molecule(s) disrupts autoreactive B cell anergy and causes B cell–mediated diseases by modulating BCR signaling. In this study, we employ mouse models to show that the BCR’s capacity to induce CSR is restrained by B cell–intrinsic checkpoints TRAF3 and TRAF2, whose deletion in B cells enables the BCR to induce CSR in the absence of costimulation. TRAF3 deficiency permits BCR-induced CSR by elevating BCR-proximal signaling intensity. Furthermore, NF-κB2 is required for BCR-induced CSR in TRAF3-deficient B cells but not for CD40-induced or LPS-induced CSR, suggesting that TRAF3 restricts NF-κB2 activation to specifically limit the BCR’s ability to induce CSR. TRAF3 deficiency also disrupts autoreactive B cell anergy by elevating calcium influx in response to BCR stimulation, leading to lymphoid organ disorders and autoimmune manifestations. We showed that TRAF3 deficiency-associated autoimmune phenotypes can be rectified by limiting BCR repertoires or attenuating BCR signaling strength. Thus, our studies highlight the importance of TRAF3-mediated restraint on BCR signaling strength for controlling CSR, B cell homeostasis, and B cell–mediated disorders.

中文翻译：

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TRAF3 作为 B 细胞受体信号转导的检查点，以控制抗体类开关重组和无反应性

关键点我们确定了限制 BCR 诱导的类转换重组的检查点。TRAF3 通过微调 BCR 信号强度来维持 B 细胞稳态。BCR 识别外源 Ags 以启动需要通过类转换重组 (CSR) 产生的同种型转换抗体的体液免疫；然而，在没有共刺激（如 CD40）的情况下刺激 BCR 不会诱发 CSR；因此，BCR 是否以及如何从机制上诱导 CSR 仍然难以捉摸。自身反应性 B 细胞可以通过其 BCR 对自身抗原的无反应来维持无反应性。然而，尚不清楚哪些分子会限制 BCR 信号强度以许可 BCR 诱导的 CSR，以及此类分子的缺乏是否会破坏自身反应性 B 细胞无反应性并通过调节 BCR 信号传导导致 B 细胞介导的疾病。在这项研究中，我们使用小鼠模型来表明 BCR 诱导 CSR 的能力受到 B 细胞内在检查点 TRAF3 和 TRAF2 的限制，其在 B 细胞中的缺失使 BCR 在没有共刺激的情况下诱导 CSR。TRAF3 缺陷通过提高 BCR 近端信号强度允许 BCR 诱导的 CSR。此外，在缺乏 TRAF3 的 B 细胞中，BCR 诱导的 CSR 需要 NF-κB2，但 CD40 诱导或 LPS 诱导的 CSR 不需要 NF-κB2，这表明 TRAF3 限制 NF-κB2 激活以明确限制 BCR 诱导 CSR 的能力。TRAF3 缺乏还通过增加响应 BCR 刺激的钙内流来破坏自身反应性 B 细胞无反应性，导致淋巴器官疾病和自身免疫表现。我们表明可以通过限制 BCR 库或减弱 BCR 信号强度来纠正与 TRAF3 缺陷相关的自身免疫表型。因此，我们的研究强调了 TRAF3 介导的对 BCR 信号强度的抑制对于控制 CSR、B 细胞稳态和 B 细胞介导的疾病的重要性。