当前位置：
X-MOL 学术
›
Chem. Sci.
›
论文详情
Our official English website, www.x-mol.net, welcomes your
feedback! (Note: you will need to create a separate account there.)
Macrocycle synthesis strategy based on step-wise “adding and reacting” three components enables screening of large combinatorial libraries
Chemical Science ( IF 7.6 ) Pub Date : 2020-06-26 , DOI: 10.1039/d0sc01944e Ganesh K Mothukuri 1 , Sangram S Kale 1 , Carl L Stenbratt 1 , Alessandro Zorzi 1 , Jonathan Vesin 2 , Julien Bortoli Chapalay 2 , Kaycie Deyle 1 , Gerardo Turcatti 2 , Laura Cendron 3 , Alessandro Angelini 4, 5 , Christian Heinis 1
Chemical Science ( IF 7.6 ) Pub Date : 2020-06-26 , DOI: 10.1039/d0sc01944e Ganesh K Mothukuri 1 , Sangram S Kale 1 , Carl L Stenbratt 1 , Alessandro Zorzi 1 , Jonathan Vesin 2 , Julien Bortoli Chapalay 2 , Kaycie Deyle 1 , Gerardo Turcatti 2 , Laura Cendron 3 , Alessandro Angelini 4, 5 , Christian Heinis 1
Affiliation
|
Macrocycles provide an attractive modality for drug development, but generating ligands for new targets is hampered by the limited availability of large macrocycle libraries. We have established a solution-phase macrocycle synthesis strategy in which three building blocks are coupled sequentially in efficient alkylation reactions that eliminate the need for product purification. We demonstrate the power of the approach by combinatorially reacting 15 bromoacetamide-activated tripeptides, 42 amines, and 6 bis-electrophile cyclization linkers to generate a 3780-compound library with minimal effort. Screening against thrombin yielded a potent and selective inhibitor (Ki = 4.2 ± 0.8 nM) that efficiently blocked blood coagulation in human plasma. Structure–activity relationship and X-ray crystallography analysis revealed that two of the three building blocks acted synergistically and underscored the importance of combinatorial screening in macrocycle development. The three-component library synthesis approach is general and offers a promising avenue to generate macrocycle ligands to other targets.
中文翻译：
基于逐步“添加和反应”三种组分的大环合成策略能够筛选大型组合库
大环化合物为药物开发提供了一种有吸引力的方式，但大型大环化合物库的可用性有限，阻碍了新靶标的配体生成。我们建立了一种溶液相大环合成策略，其中三个结构单元在有效的烷基化反应中顺序偶联，从而消除了产物纯化的需要。我们通过组合反应 15 个溴乙酰胺激活的三肽、42 个胺和 6 个双亲电子环化接头，以最少的努力生成 3780 个化合物库，证明了该方法的强大功能。针对凝血酶的筛选产生了一种有效的选择性抑制剂 ( K i = 4.2 ± 0.8 nM)，可有效阻止人血浆中的血液凝固。结构-活性关系和 X 射线晶体学分析表明，三个结构单元中的两个具有协同作用，并强调了组合筛选在大环开发中的重要性。三组分库合成方法是通用的，为生成其他靶标的大环配体提供了一种有前途的途径。
更新日期：2020-08-05
中文翻译：
基于逐步“添加和反应”三种组分的大环合成策略能够筛选大型组合库
大环化合物为药物开发提供了一种有吸引力的方式，但大型大环化合物库的可用性有限，阻碍了新靶标的配体生成。我们建立了一种溶液相大环合成策略，其中三个结构单元在有效的烷基化反应中顺序偶联，从而消除了产物纯化的需要。我们通过组合反应 15 个溴乙酰胺激活的三肽、42 个胺和 6 个双亲电子环化接头，以最少的努力生成 3780 个化合物库，证明了该方法的强大功能。针对凝血酶的筛选产生了一种有效的选择性抑制剂 ( K i = 4.2 ± 0.8 nM)，可有效阻止人血浆中的血液凝固。结构-活性关系和 X 射线晶体学分析表明，三个结构单元中的两个具有协同作用，并强调了组合筛选在大环开发中的重要性。三组分库合成方法是通用的，为生成其他靶标的大环配体提供了一种有前途的途径。
京公网安备 11010802027423号