Spinal muscular atrophy (SMA) occurs as a result of cell-ubiquitous depletion of the essential survival motor neuron (SMN) protein. Characteristic disease pathology is driven by a particular vulnerability of the ventral motor neurons of the spinal cord to decreased SMN. Perhaps not surprisingly, many other organ systems are also impacted by SMN depletion. The normal kidney expresses very high levels of SMN protein, equivalent to those found in the nervous system and liver, and levels are dramatically lowered by ~90–95% in mouse models of SMA. Taken together, these data suggest that renal pathology may be present in SMA. We have addressed this using an established mouse model of severe SMA. Nephron number, as assessed by gold standard stereological techniques, was significantly reduced. In addition, morphological assessment showed decreased renal vasculature, particularly of the glomerular capillary knot, dysregulation of nephrin and collagen IV, and ultrastructural changes in the trilaminar filtration layers of the nephron. To explore the molecular drivers underpinning this process, we correlated these findings with quantitative PCR measurements and protein analyses of glial cell-line-derived neurotrophic factor, a crucial factor in ureteric bud branching and subsequent nephron development. Glial cell-line-derived neurotrophic factor levels were significantly reduced at early stages of disease in SMA mice. Collectively, these findings reveal significant renal pathology in a mouse model of severe SMA, further reinforcing the need to develop and administer systemic therapies for this neuromuscular disease.

中文翻译：

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严重脊髓性肌萎缩症小鼠模型的肾脏病理与神经胶质细胞系衍生神经营养因子 (GDNF) 的下调有关。

脊髓性肌萎缩症 (SMA) 的发生是细胞普遍存在的基本生存运动神经元 (SMN) 蛋白耗竭的结果。特征性的疾病病理是由脊髓腹侧运动神经元对 SMN 降低的特殊脆弱性驱动的。也许并不奇怪，许多其他器官系统也受到 SMN 耗竭的影响。正常肾脏表达非常高水平的 SMN 蛋白，相当于在神经系统和肝脏中发现的那些，并且在 SMA 小鼠模型中水平显着降低了约 90-95%。综上所述，这些数据表明 SMA 中可能存在肾脏病理。我们已经使用已建立的严重 SMA 小鼠模型解决了这个问题。通过金标准体视学技术评估的肾单位数量显着减少。此外，形态学评估显示肾血管系统减少，特别是肾小球毛细血管结、肾素和胶原蛋白 IV 失调以及肾单位三层滤过层的超微结构变化。为了探索支持这一过程的分子驱动因素，我们将这些发现与神经胶质细胞系衍生神经营养因子的定量 PCR 测量和蛋白质分析相关联，这是输尿管芽分支和随后肾单位发育的关键因素。在 SMA 小鼠的疾病早期阶段，胶质细胞系衍生的神经营养因子水平显着降低。总的来说，这些发现揭示了严重 SMA 小鼠模型的显着肾脏病理，进一步加强了开发和管理这种神经肌肉疾病的全身疗法的必要性。特别是肾小球毛细血管结、肾素和胶原蛋白 IV 的失调以及肾单位三层滤过层的超微结构变化。为了探索支持这一过程的分子驱动因素，我们将这些发现与神经胶质细胞系衍生神经营养因子的定量 PCR 测量和蛋白质分析相关联，这是输尿管芽分支和随后肾单位发育的关键因素。在 SMA 小鼠的疾病早期阶段，胶质细胞系衍生的神经营养因子水平显着降低。总的来说，这些发现揭示了严重 SMA 小鼠模型的显着肾脏病理，进一步加强了开发和管理这种神经肌肉疾病的全身疗法的必要性。特别是肾小球毛细血管结、肾素和胶原蛋白 IV 的失调以及肾单位三层滤过层的超微结构变化。为了探索支持这一过程的分子驱动因素，我们将这些发现与神经胶质细胞系衍生神经营养因子的定量 PCR 测量和蛋白质分析相关联，这是输尿管芽分支和随后肾单位发育的关键因素。在 SMA 小鼠的疾病早期阶段，胶质细胞系衍生的神经营养因子水平显着降低。总的来说，这些发现揭示了严重 SMA 小鼠模型的显着肾脏病理，进一步加强了开发和管理这种神经肌肉疾病的全身疗法的必要性。和肾单位三层滤过层的超微结构变化。为了探索支持这一过程的分子驱动因素，我们将这些发现与神经胶质细胞系衍生神经营养因子的定量 PCR 测量和蛋白质分析相关联，这是输尿管芽分支和随后肾单位发育的关键因素。在 SMA 小鼠的疾病早期阶段，胶质细胞系衍生的神经营养因子水平显着降低。总的来说，这些发现揭示了严重 SMA 小鼠模型的显着肾脏病理，进一步加强了开发和管理这种神经肌肉疾病的全身疗法的必要性。和肾单位三层滤过层的超微结构变化。为了探索支持这一过程的分子驱动因素，我们将这些发现与神经胶质细胞系衍生神经营养因子的定量 PCR 测量和蛋白质分析相关联，这是输尿管芽分支和随后肾单位发育的关键因素。在 SMA 小鼠的疾病早期阶段，胶质细胞系衍生的神经营养因子水平显着降低。总的来说，这些发现揭示了严重 SMA 小鼠模型的显着肾脏病理，进一步加强了开发和管理这种神经肌肉疾病的全身疗法的必要性。我们将这些发现与神经胶质细胞系衍生神经营养因子的定量 PCR 测量和蛋白质分析相关联，这是输尿管芽分支和随后肾单位发育的关键因素。在 SMA 小鼠的疾病早期阶段，胶质细胞系衍生的神经营养因子水平显着降低。总的来说，这些发现揭示了严重 SMA 小鼠模型的显着肾脏病理，进一步加强了开发和管理这种神经肌肉疾病的全身疗法的必要性。我们将这些发现与神经胶质细胞系衍生神经营养因子的定量 PCR 测量和蛋白质分析相关联，这是输尿管芽分支和随后肾单位发育的关键因素。在 SMA 小鼠的疾病早期阶段，胶质细胞系衍生的神经营养因子水平显着降低。总的来说，这些发现揭示了严重 SMA 小鼠模型的显着肾脏病理，进一步加强了开发和管理这种神经肌肉疾病的全身疗法的必要性。