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Novel Autotaxin Inhibitor for the Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis: A Clinical Candidate Discovered Using DNA-Encoded Chemistry.
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2020-06-25 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c00688 John W Cuozzo 1 , Matthew A Clark 1 , Anthony D Keefe 1 , Anna Kohlmann 1 , Mark Mulvihill 2 , Haihong Ni 3 , Louis M Renzetti 2 , Daniel I Resnicow 1 , Frank Ruebsam 3 , Eric A Sigel 1 , Heather A Thomson 1 , Ce Wang 3 , Zhifeng Xie 3 , Ying Zhang 1
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2020-06-25 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c00688 John W Cuozzo 1 , Matthew A Clark 1 , Anthony D Keefe 1 , Anna Kohlmann 1 , Mark Mulvihill 2 , Haihong Ni 3 , Louis M Renzetti 2 , Daniel I Resnicow 1 , Frank Ruebsam 3 , Eric A Sigel 1 , Heather A Thomson 1 , Ce Wang 3 , Zhifeng Xie 3 , Ying Zhang 1
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The activity of the secreted phosphodiesterase autotaxin produces the inflammatory signaling molecule LPA and has been associated with a number of human diseases including idiopathic pulmonary fibrosis (IPF). We screened a single DNA-encoded chemical library (DECL) of 225 million compounds and identified a series of potent inhibitors. Optimization of this series led to the discovery of compound 1 (X-165), a highly potent, selective, and bioavailable small molecule. Cocrystallization of compound 1 with human autotaxin demonstrated that it has a novel binding mode occupying both the hydrophobic pocket and a channel near the autotaxin active site. Compound 1 inhibited the production of LPA in human and mouse plasma at nanomolar levels and showed efficacy in a mouse model of human lung fibrosis. After successfully completing IND-enabling studies, compound 1 was approved by the FDA for a Phase I clinical trial. These results demonstrate that DECL hits can be readily optimized into clinical candidates.
中文翻译：
用于治疗特发性肺纤维化的新型Autotaxin抑制剂：使用DNA编码化学方法发现的临床候选药物。
分泌的磷酸二酯酶自分泌生物素的活性产生炎症信号分子LPA，并与许多人类疾病有关，包括特发性肺纤维化（IPF）。我们筛选了一个含有2.25亿种化合物的单一DNA编码化学文库（DECL），并确定了一系列有效的抑制剂。该系列产品的优化导致发现化合物1（X-165），这是一种高效，选择性和生物利用度高的小分子。化合物1与人自分泌紫杉醇的共结晶表明，它具有一种新颖的结合模式，既占据了疏水口袋，又占据了自分泌紫杉醇活性位点附近的通道。化合物1在纳摩尔水平上抑制人和小鼠血浆中LPA的产生，并在人肺纤维化的小鼠模型中显示出功效。成功完成IND启用研究后，化合物1被FDA批准用于I期临床试验。这些结果表明DECL命中可以很容易地优化为临床候选。
更新日期：2020-07-23
中文翻译：
用于治疗特发性肺纤维化的新型Autotaxin抑制剂：使用DNA编码化学方法发现的临床候选药物。
分泌的磷酸二酯酶自分泌生物素的活性产生炎症信号分子LPA，并与许多人类疾病有关，包括特发性肺纤维化（IPF）。我们筛选了一个含有2.25亿种化合物的单一DNA编码化学文库（DECL），并确定了一系列有效的抑制剂。该系列产品的优化导致发现化合物1（X-165），这是一种高效，选择性和生物利用度高的小分子。化合物1与人自分泌紫杉醇的共结晶表明，它具有一种新颖的结合模式，既占据了疏水口袋，又占据了自分泌紫杉醇活性位点附近的通道。化合物1在纳摩尔水平上抑制人和小鼠血浆中LPA的产生，并在人肺纤维化的小鼠模型中显示出功效。成功完成IND启用研究后，化合物1被FDA批准用于I期临床试验。这些结果表明DECL命中可以很容易地优化为临床候选。
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