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EEDi-5285: An Exceptionally Potent, Efficacious, and Orally Active Small-Molecule Inhibitor of Embryonic Ectoderm Development.
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2020-06-24 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c00479 Rohan Kalyan Rej 1, 2 , Changwei Wang 1, 2 , Jianfeng Lu 1, 2 , Mi Wang 1, 2 , Elyse Petrunak 3 , Kaitlin P Zawacki 1, 2 , Donna McEachern 1, 2 , Ester Fernandez-Salas 1, 2 , Chao-Yie Yang 1, 2 , Lu Wang 1, 4 , Ruiting Li 1, 4 , Krishnapriya Chinnaswamy 3 , Bo Wen 1, 4 , Duxin Sun 1, 4 , Jeanne Stuckey 1, 3 , Yunlong Zhou 5 , Jianyong Chen 5 , Guozhi Tang 5 , Shaomeng Wang 6
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2020-06-24 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c00479 Rohan Kalyan Rej 1, 2 , Changwei Wang 1, 2 , Jianfeng Lu 1, 2 , Mi Wang 1, 2 , Elyse Petrunak 3 , Kaitlin P Zawacki 1, 2 , Donna McEachern 1, 2 , Ester Fernandez-Salas 1, 2 , Chao-Yie Yang 1, 2 , Lu Wang 1, 4 , Ruiting Li 1, 4 , Krishnapriya Chinnaswamy 3 , Bo Wen 1, 4 , Duxin Sun 1, 4 , Jeanne Stuckey 1, 3 , Yunlong Zhou 5 , Jianyong Chen 5 , Guozhi Tang 5 , Shaomeng Wang 6
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Inhibition of embryonic ectoderm development (EED) is a new cancer therapeutic strategy. Herein, we report our discovery of EEDi-5285 as an exceptionally potent, efficacious, and orally active EED inhibitor. EEDi-5285 binds to the EED protein with an IC50 value of 0.2 nM and inhibits cell growth with IC50 values of 20 pM and 0.5 nM in the Pfeiffer and KARPAS422 lymphoma cell lines, respectively, carrying an EZH2 mutation. EEDi-5285 is approximately 100 times more potent than EED226 in binding to EED and >300 times more potent than EED226 in inhibition of cell growth in the KARPAS422 cell line. EEDi-5285 has excellent pharmacokinetics and achieves complete and durable tumor regression in the KARPAS422 xenograft model in mice with oral administration. The cocrystal structure of EEDi-5285 in a complex with EED defines the precise structural basis for their high binding affinity. EEDi-5285 is the most potent and efficacious EED inhibitor reported to date.
中文翻译：
EEDi-5285：胚胎外胚层发育异常有效、有效且具有口服活性的小分子抑制剂。
抑制胚胎外胚层发育（EED）是一种新的癌症治疗策略。在此，我们报告了我们发现 EEDi-5285 作为一种非常有效、有效且具有口服活性的 EED 抑制剂。EEDi-5285 与 EED 蛋白结合，IC 50值为 0.2 nM，抑制细胞生长，IC 50在携带 EZH2 突变的 Pfeiffer 和 KARPAS422 淋巴瘤细胞系中的值分别为 20 pM 和 0.5 nM。EEDi-5285 在与 EED 的结合方面比 EED226 强约 100 倍，在抑制 KARPAS422 细胞系中的细胞生长方面比 EED226 强 300 倍以上。EEDi-5285 具有出色的药代动力学，并在小鼠的 KARPAS422 异种移植模型中实现了完全和持久的肿瘤消退。EEDi-5285 在与 EED 的复合物中的共晶结构定义了它们高结合亲和力的精确结构基础。EEDi-5285 是迄今为止报道的最有效和最有效的 EED 抑制剂。
更新日期：2020-07-09
中文翻译：
EEDi-5285：胚胎外胚层发育异常有效、有效且具有口服活性的小分子抑制剂。
抑制胚胎外胚层发育（EED）是一种新的癌症治疗策略。在此，我们报告了我们发现 EEDi-5285 作为一种非常有效、有效且具有口服活性的 EED 抑制剂。EEDi-5285 与 EED 蛋白结合，IC 50值为 0.2 nM，抑制细胞生长，IC 50在携带 EZH2 突变的 Pfeiffer 和 KARPAS422 淋巴瘤细胞系中的值分别为 20 pM 和 0.5 nM。EEDi-5285 在与 EED 的结合方面比 EED226 强约 100 倍，在抑制 KARPAS422 细胞系中的细胞生长方面比 EED226 强 300 倍以上。EEDi-5285 具有出色的药代动力学，并在小鼠的 KARPAS422 异种移植模型中实现了完全和持久的肿瘤消退。EEDi-5285 在与 EED 的复合物中的共晶结构定义了它们高结合亲和力的精确结构基础。EEDi-5285 是迄今为止报道的最有效和最有效的 EED 抑制剂。
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