Parkinson’s disease is characterized by loss of dopamine neurons in the substantia nigra 1 . Similar to other major neurodegenerative disorders, there are no disease-modifying treatments for Parkinson’s disease. While most treatment strategies aim to prevent neuronal loss or protect vulnerable neuronal circuits, a potential alternative is to replace lost neurons to reconstruct disrupted circuits 2 . Here we report an efficient one-step conversion of isolated mouse and human astrocytes to functional neurons by depleting the RNA-binding protein PTB (also known as PTBP1). Applying this approach to the mouse brain, we demonstrate progressive conversion of astrocytes to new neurons that innervate into and repopulate endogenous neural circuits. Astrocytes from different brain regions are converted to different neuronal subtypes. Using a chemically induced model of Parkinson’s disease in mouse, we show conversion of midbrain astrocytes to dopaminergic neurons, which provide axons to reconstruct the nigrostriatal circuit. Notably, re-innervation of striatum is accompanied by restoration of dopamine levels and rescue of motor deficits. A similar reversal of disease phenotype is also accomplished by converting astrocytes to neurons using antisense oligonucleotides to transiently suppress PTB. These findings identify a potentially powerful and clinically feasible approach to treating neurodegeneration by replacing lost neurons. Depletion of the RNA-binding protein PTB (also known as PTBP1) in astrocytes reprograms these cells to become functional neurons and, in a mouse model of Parkinson’s disease, reverses the disease phenotype.

中文翻译：

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用原位转化的黑质神经元逆转帕金森病模型

帕金森病的特征是黑质 1 中多巴胺神经元的丢失。与其他主要的神经退行性疾病类似，帕金森病没有疾病缓解疗法。虽然大多数治疗策略旨在防止神经元丢失或保护脆弱的神经元回路，但一个潜在的替代方案是替换丢失的神经元以重建中断的回路 2 。在这里，我们报告了通过耗尽 RNA 结合蛋白 PTB（也称为 PTBP1）将分离的小鼠和人类星形胶质细胞有效地一步转化为功能性神经元。将这种方法应用于小鼠大脑，我们展示了星形胶质细胞逐渐转化为新的神经元，这些神经元支配并重新填充内源性神经回路。来自不同大脑区域的星形胶质细胞被转化为不同的神经元亚型。我们使用化学诱导的小鼠帕金森病模型，展示了中脑星形胶质细胞向多巴胺能神经元的转化，后者提供轴突来重建黑质纹状体回路。值得注意的是，纹状体的神经再支配伴随着多巴胺水平的恢复和运动缺陷的挽救。通过使用反义寡核苷酸暂时抑制 PTB 将星形胶质细胞转化为神经元，也可以实现类似的疾病表型逆转。这些发现确定了一种通过替换丢失的神经元来治疗神经变性的潜在强大且临床可行的方法。星形胶质细胞中 RNA 结合蛋白 PTB（也称为 PTBP1）的耗尽可将这些细胞重新编程为功能性神经元，并且在帕金森氏病小鼠模型中可逆转疾病表型。我们展示了中脑星形胶质细胞向多巴胺能神经元的转化，多巴胺能神经元提供轴突来重建黑质纹状体回路。值得注意的是，纹状体的神经再支配伴随着多巴胺水平的恢复和运动缺陷的挽救。通过使用反义寡核苷酸暂时抑制 PTB 将星形胶质细胞转化为神经元，也可以实现类似的疾病表型逆转。这些发现确定了一种通过替换丢失的神经元来治疗神经变性的潜在强大且临床可行的方法。星形胶质细胞中 RNA 结合蛋白 PTB（也称为 PTBP1）的耗尽可将这些细胞重新编程为功能性神经元，并且在帕金森氏病小鼠模型中可逆转疾病表型。我们展示了中脑星形胶质细胞向多巴胺能神经元的转化，多巴胺能神经元提供轴突来重建黑质纹状体回路。值得注意的是，纹状体的神经再支配伴随着多巴胺水平的恢复和运动缺陷的挽救。通过使用反义寡核苷酸暂时抑制 PTB 将星形胶质细胞转化为神经元，也可以实现类似的疾病表型逆转。这些发现确定了一种通过替换丢失的神经元来治疗神经变性的潜在强大且临床可行的方法。星形胶质细胞中 RNA 结合蛋白 PTB（也称为 PTBP1）的耗尽可将这些细胞重新编程为功能性神经元，并且在帕金森氏病小鼠模型中可逆转疾病表型。它提供轴突来重建黑质纹状体回路。值得注意的是，纹状体的神经再支配伴随着多巴胺水平的恢复和运动缺陷的挽救。通过使用反义寡核苷酸暂时抑制 PTB 将星形胶质细胞转化为神经元，也可以实现类似的疾病表型逆转。这些发现确定了一种通过替换丢失的神经元来治疗神经变性的潜在强大且临床可行的方法。星形胶质细胞中 RNA 结合蛋白 PTB（也称为 PTBP1）的耗尽可将这些细胞重新编程为功能性神经元，并且在帕金森氏病小鼠模型中可逆转疾病表型。它提供轴突来重建黑质纹状体回路。值得注意的是，纹状体的神经再支配伴随着多巴胺水平的恢复和运动缺陷的挽救。通过使用反义寡核苷酸暂时抑制 PTB 将星形胶质细胞转化为神经元，也可以实现类似的疾病表型逆转。这些发现确定了一种通过替换丢失的神经元来治疗神经变性的潜在强大且临床可行的方法。星形胶质细胞中 RNA 结合蛋白 PTB（也称为 PTBP1）的耗尽可将这些细胞重新编程为功能性神经元，并且在帕金森氏病小鼠模型中可逆转疾病表型。通过使用反义寡核苷酸暂时抑制 PTB 将星形胶质细胞转化为神经元，也可以实现类似的疾病表型逆转。这些发现确定了一种通过替换丢失的神经元来治疗神经变性的潜在强大且临床可行的方法。星形胶质细胞中 RNA 结合蛋白 PTB（也称为 PTBP1）的耗尽可将这些细胞重新编程为功能性神经元，并且在帕金森氏病小鼠模型中可逆转疾病表型。通过使用反义寡核苷酸暂时抑制 PTB 将星形胶质细胞转化为神经元，也可以实现类似的疾病表型逆转。这些发现确定了一种通过替换丢失的神经元来治疗神经变性的潜在强大且临床可行的方法。星形胶质细胞中 RNA 结合蛋白 PTB（也称为 PTBP1）的耗尽可将这些细胞重新编程为功能性神经元，并且在帕金森氏病小鼠模型中可逆转疾病表型。