The liver is a major site of lipoprotein synthesis and metabolism. Liver manifestations of chronic visceral ASMD include hepatomegaly, fibrosis, elevated liver enzymes and a pro-atherogenic lipid profile. Measurements of sphingomyelin (SM) levels in liver biopsies and lyso-SM in plasma were used as pharmacodynamic biomarkers. Five adult patients with chronic visceral ASMD were enrolled in a 26-week phase 1b trial of enzyme replacement therapy (ERT) with olipudase alfa (NCT01722526) followed by an ongoing long-term extension study (NCT02004704). We compare the changes in hepatic SM levels, plasma lyso-SM, and lipoprotein profiles after 42 months of treatment. Progressive clearance of histologic SM storage was observed throughout the trial, along with similar reductions in plasma lyso-SM. Improvements in liver enzymes were observed at 6 months and remained stable at 42 months. Progressive reductions from baseline in pro-atherogenic lipid profiles (total cholesterol, LDL-C, VLDL-C, triglycerides) were observed at month 6 and 42. Conversely, there were progressive increases in anti-atherogenic markers, HDL-C and apolipoprotein A-I, with HDL-C increases up to 200% over baseline levels after 42 months of treatment. These data demonstrate that hepatic clearance of SM during olipudase alfa treatment over 42 months is associated with overall improvements in the lipid profiles of ASMD patients. The clinical relevance of these findings needs to be determined in the future, but we speculate that these improvements may reduce the risk for liver cirrhosis and cardiovascular disease.

Trial registration: Clintrials.gov trial registration # NCT01722526

肝脏是脂蛋白合成和代谢的主要部位。慢性内脏ASMD的肝脏表现包括肝肿大，纤维化，肝酶升高和促动脉粥样硬化脂质分布。肝活检中鞘磷脂（SM）水平的测定和血浆中溶血-SM的测定被用作药效生物标志物。五名患有慢性内脏ASMD的成年患者参加了一项为期26周的1b阶段的试验，即用α-寡糖酶（NCT01722526）进行酶替代治疗（ERT），随后进行了长期扩展研究（NCT02004704）。我们比较了治疗42个月后肝SM水平，血浆溶酶-SM和脂蛋白谱的变化。在整个试验中观察到组织学SM储存的逐步清除，以及血浆溶酶SM的类似减少。在6个月时观察到肝酶的改善，并在42个月时保持稳定。在第6个月和第42个月，观察到促动脉粥样硬化的脂质谱（总胆固醇，LDL-C，VLDL-C，甘油三酸酯）从基线开始逐渐降低。相反，抗动脉粥样硬化标志物，HDL-C和载脂蛋白AI逐渐升高治疗42个月后，HDL-C与基线水平相比增加高达200％。这些数据表明，在42个月的Alpudase Alfa治疗期间，肝对SM的清除与ASMD患者脂质谱的总体改善有关。这些发现的临床相关性需要在未来确定，但是我们推测这些改进可能会降低发生肝硬化和心血管疾病的风险。在第6个月和第42个月，观察到促动脉粥样硬化的脂质谱（总胆固醇，LDL-C，VLDL-C，甘油三酸酯）从基线开始逐渐降低。相反，抗动脉粥样硬化标志物，HDL-C和载脂蛋白AI逐渐升高治疗42个月后，HDL-C与基线水平相比增加高达200％。这些数据表明，在42个月的Alpudase Alfa治疗期间，肝对SM的清除与ASMD患者脂质谱的总体改善有关。这些发现的临床相关性需要在未来确定，但是我们推测这些改进可能会降低发生肝硬化和心血管疾病的风险。在第6个月和第42个月，观察到促动脉粥样硬化的脂质谱（总胆固醇，LDL-C，VLDL-C，甘油三酸酯）从基线开始逐渐降低。相反，抗动脉粥样硬化标志物，HDL-C和载脂蛋白AI逐渐升高治疗42个月后，HDL-C与基线水平相比增加高达200％。这些数据表明，在42个月的Alpudase Alfa治疗期间，肝对SM的清除与ASMD患者脂质谱的总体改善有关。这些发现的临床相关性需要在未来确定，但是我们推测这些改进可能会降低发生肝硬化和心血管疾病的风险。治疗42个月后，抗动脉粥样硬化标记物，HDL-C和载脂蛋白AI逐渐增加，HDL-C较基线水平增加高达200％。这些数据表明，在42个月的Alpudase Alfa治疗期间，肝对SM的清除与ASMD患者脂质谱的总体改善有关。这些发现的临床相关性需要在未来确定，但是我们推测这些改进可能会降低发生肝硬化和心血管疾病的风险。治疗42个月后，抗动脉粥样硬化标记物，HDL-C和载脂蛋白AI逐渐增加，HDL-C较基线水平增加高达200％。这些数据表明，在42个月的Alpudase Alfa治疗期间，肝对SM的清除与ASMD患者脂质谱的总体改善有关。这些发现的临床相关性需要在未来确定，但是我们推测这些改进可能会降低发生肝硬化和心血管疾病的风险。这些数据表明，在42个月的Alpudase Alfa治疗期间，肝对SM的清除与ASMD患者脂质谱的总体改善有关。这些发现的临床相关性需要在未来确定，但是我们推测这些改进可能会降低发生肝硬化和心血管疾病的风险。这些数据表明，在42个月的Alpudase Alfa治疗期间，肝对SM的清除与ASMD患者脂质谱的总体改善有关。这些发现的临床相关性需要在未来确定，但是我们推测这些改进可能会降低发生肝硬化和心血管疾病的风险。

试用注册：Clintrials.gov试用注册号NCT01722526