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BCALM (AC099524.1) Is a Human B Lymphocyte-Specific Long Noncoding RNA That Modulates B Cell Receptor–Mediated Calcium Signaling
The Journal of Immunology ( IF 4.4 ) Pub Date : 2020-06-22 , DOI: 10.4049/jimmunol.2000088 Sarah C Pyfrom 1 , Chaz C Quinn 1 , Hannah K Dorando 1 , Hong Luo 1 , Jacqueline E Payton 2
The Journal of Immunology ( IF 4.4 ) Pub Date : 2020-06-22 , DOI: 10.4049/jimmunol.2000088 Sarah C Pyfrom 1 , Chaz C Quinn 1 , Hannah K Dorando 1 , Hong Luo 1 , Jacqueline E Payton 2
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Key Points lncRNA BCALM (AC099524.1) is B cell specific and highly expressed in human lymphomas. BCALM is necessary for the interaction of signal transduction proteins PLD1 and AKAP9. BCALM promotes negative feedback that downmodulates BCR-stimulated Ca+ signaling. Of the thousands of long noncoding RNAs (lncRNA) identified in lymphocytes, very few have defined functions. In this study, we report the discovery and functional elucidation of a human B cell–specific lncRNA with high levels of expression in three types of B cell cancer and normal B cells. The AC099524.1 gene is upstream of the gene encoding the B cell–specific phospholipase C γ 2 (PLCG2), a B cell–specific enzyme that stimulates intracellular Ca2+ signaling in response to BCR activation. AC099524.1 (B cell–associated lncRNA modulator of BCR-mediated Ca+ signaling [BCALM]) transcripts are localized in the cytoplasm and, as expected, CRISPR/Cas9 knockout of AC099524.1 did not affect PLCG2 mRNA or protein expression. lncRNA interactome, RNA immunoprecipitation, and coimmunoprecipitation studies identified BCALM-interacting proteins in B cells, including phospholipase D 1 (PLD1), and kinase adaptor proteins AKAP9 (AKAP450) and AKAP13 (AKAP-Lbc). These two AKAP proteins form signaling complexes containing protein kinases A and C, which phosphorylate and activate PLD1 to produce phosphatidic acid (PA). BCR stimulation of BCALM-deficient B cells resulted in decreased PLD1 phosphorylation and increased intracellular Ca+ flux relative to wild-type cells. These results suggest that BCALM promotes negative feedback that downmodulates BCR-mediated Ca+ signaling by promoting phosphorylation of PLD1 by AKAP-associated kinases, enhancing production of PA. PA activates SHP-1, which negatively regulates BCR signaling. We propose the name BCALM for B-Cell Associated LncRNA Modulator of BCR-mediated Ca+ signaling. Our findings suggest a new, to our knowledge, paradigm for lncRNA-mediated modulation of lymphocyte activation and signaling, with implications for B cell immune response and BCR-dependent cancers.
中文翻译:
BCALM (AC099524.1) 是一种人类 B 淋巴细胞特异性长链非编码 RNA,可调节 B 细胞受体介导的钙信号传导
关键点 lncRNA BCALM (AC099524.1) 是 B 细胞特异性的,在人类淋巴瘤中高度表达。BCALM 是信号转导蛋白 PLD1 和 AKAP9 相互作用所必需的。BCALM 促进负反馈,下调 BCR 刺激的 Ca+ 信号。在淋巴细胞中鉴定出的数千种长链非编码 RNA (lncRNA) 中,很少有具有明确功能的。在这项研究中,我们报告了人类 B 细胞特异性 lncRNA 在三种类型的 B 细胞癌和正常 B 细胞中高水平表达的发现和功能阐明。AC099524.1 基因位于编码 B 细胞特异性磷脂酶 C γ 2 (PLCG2) 基因的上游,PLCG2 是一种 B 细胞特异性酶,可刺激细胞内 Ca2+ 信号传导以响应 BCR 激活。AC099524。1(BCR 介导的 Ca+ 信号传导 [BCALM] 的 B 细胞相关 lncRNA 调节剂)转录本位于细胞质中,正如预期的那样,AC099524.1 的 CRISPR/Cas9 敲除不影响 PLCG2 mRNA 或蛋白质表达。lncRNA 相互作用组、RNA 免疫沉淀和共免疫沉淀研究确定了 B 细胞中的 BCALM 相互作用蛋白,包括磷脂酶 D 1 (PLD1) 和激酶衔接蛋白 AKAP9 (AKAP450) 和 AKAP13 (AKAP-Lbc)。这两种 AKAP 蛋白形成包含蛋白激酶 A 和 C 的信号复合物,它们磷酸化并激活 PLD1 以产生磷脂酸 (PA)。与野生型细胞相比,BCALM 缺陷型 B 细胞的 BCR 刺激导致 PLD1 磷酸化降低和细胞内 Ca+ 通量增加。这些结果表明,BCALM 通过促进 AKAP 相关激酶对 PLD1 的磷酸化来促进负反馈,从而下调 BCR 介导的 Ca+ 信号传导,从而增强 PA 的产生。PA 激活 SHP-1,它负调节 BCR 信号。我们建议将 BCR 介导的 Ca+ 信号传导的 B 细胞相关 LncRNA 调节剂命名为 BCALM。据我们所知,我们的研究结果为 lncRNA 介导的淋巴细胞激活和信号传导调节提供了一种新范式,对 B 细胞免疫反应和 BCR 依赖性癌症具有影响。
更新日期:2020-06-22
中文翻译:
BCALM (AC099524.1) 是一种人类 B 淋巴细胞特异性长链非编码 RNA,可调节 B 细胞受体介导的钙信号传导
关键点 lncRNA BCALM (AC099524.1) 是 B 细胞特异性的,在人类淋巴瘤中高度表达。BCALM 是信号转导蛋白 PLD1 和 AKAP9 相互作用所必需的。BCALM 促进负反馈,下调 BCR 刺激的 Ca+ 信号。在淋巴细胞中鉴定出的数千种长链非编码 RNA (lncRNA) 中,很少有具有明确功能的。在这项研究中,我们报告了人类 B 细胞特异性 lncRNA 在三种类型的 B 细胞癌和正常 B 细胞中高水平表达的发现和功能阐明。AC099524.1 基因位于编码 B 细胞特异性磷脂酶 C γ 2 (PLCG2) 基因的上游,PLCG2 是一种 B 细胞特异性酶,可刺激细胞内 Ca2+ 信号传导以响应 BCR 激活。AC099524。1(BCR 介导的 Ca+ 信号传导 [BCALM] 的 B 细胞相关 lncRNA 调节剂)转录本位于细胞质中,正如预期的那样,AC099524.1 的 CRISPR/Cas9 敲除不影响 PLCG2 mRNA 或蛋白质表达。lncRNA 相互作用组、RNA 免疫沉淀和共免疫沉淀研究确定了 B 细胞中的 BCALM 相互作用蛋白,包括磷脂酶 D 1 (PLD1) 和激酶衔接蛋白 AKAP9 (AKAP450) 和 AKAP13 (AKAP-Lbc)。这两种 AKAP 蛋白形成包含蛋白激酶 A 和 C 的信号复合物,它们磷酸化并激活 PLD1 以产生磷脂酸 (PA)。与野生型细胞相比,BCALM 缺陷型 B 细胞的 BCR 刺激导致 PLD1 磷酸化降低和细胞内 Ca+ 通量增加。这些结果表明,BCALM 通过促进 AKAP 相关激酶对 PLD1 的磷酸化来促进负反馈,从而下调 BCR 介导的 Ca+ 信号传导,从而增强 PA 的产生。PA 激活 SHP-1,它负调节 BCR 信号。我们建议将 BCR 介导的 Ca+ 信号传导的 B 细胞相关 LncRNA 调节剂命名为 BCALM。据我们所知,我们的研究结果为 lncRNA 介导的淋巴细胞激活和信号传导调节提供了一种新范式,对 B 细胞免疫反应和 BCR 依赖性癌症具有影响。