The aggressive nature of glioblastoma multiforme (GBM) may be attributed to the dysregulation of pathways driving both proliferation and invasion. EphrinB2, a membrane‐bound ligand for some of the Eph receptors, has emerged as a critical target regulating these pathways. In this study, we investigated the role of ephrinB2 in regulating proliferation and invasion in GBM using intracranial and subcutaneous xenograft models. The Cancer Genome Atlas analysis suggested high transcript and low methylation levels of ephrinB2 as poor prognostic indicators in GBM, consistent with its role as an oncogene. EphrinB2 knockdown, however, increased tumor growth, an effect that was reversed by ephrinB2 Fc protein. This was associated with EphB4 receptor activation, consistent with the data showing a significant decrease in tumor growth with ephrinB2 overexpression. Mechanistic analyses showed that ephrinB2 knockdown has anti‐invasive but pro‐proliferative effects in GBM. EphB4 stimulation following ephrinB2 Fc treatment in ephrinB2 knockdown tumors was shown to impart strong anti‐proliferative and anti‐invasive effects, which correlated with decrease in PCNA, p‐ERK, vimentin, Snail, Fak, and increase in the E‐cadherin levels. Overall, our study suggests that ephrinB2 cannot be used as a sole therapeutic target. Concomitant inhibition of ephrinB2 signaling with EphB4 activation is required to achieve maximal therapeutic benefit in GBM.

中文翻译：

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ephrinB2 信号对多形性胶质母细胞瘤增殖和侵袭的影响。

多形性胶质母细胞瘤 (GBM) 的侵袭性可能归因于驱动增殖和侵袭的通路失调。EphrinB2 是一些 Eph 受体的膜结合配体，已成为调节这些途径的关键目标。在这项研究中，我们使用颅内和皮下异种移植模型研究了 ephrinB2 在调节 GBM 增殖和侵袭中的作用。癌症基因组图谱分析表明 ephrinB2 的高转录本和低甲基化水平是 GBM 中不良的预后指标，与其作为致癌基因的作用一致。然而，EphrinB2 敲低会增加肿瘤生长，这种作用被 ephrinB2 Fc 蛋白逆转。这与 EphB4 受体激活有关，与显示 ephrinB2 过表达导致肿瘤生长显着降低的数据一致。机制分析表明，ephrinB2 敲低对 GBM 具有抗侵袭但促增殖作用。在 ephrinB2 敲低的肿瘤中，ephrinB2 Fc 治疗后的 EphB4 刺激显示出强大的抗增殖和抗侵袭作用，这与 PCNA、p-ERK、波形蛋白、Snail、Fak 的减少和 E-钙粘蛋白水平的增加相关。总的来说，我们的研究表明 ephrinB2 不能用作唯一的治疗靶点。需要同时抑制 ephrinB2 信号传导和 EphB4 激活，才能在 GBM 中获得最大治疗效果。在 ephrinB2 敲低的肿瘤中，ephrinB2 Fc 治疗后的 EphB4 刺激显示出强大的抗增殖和抗侵袭作用，这与 PCNA、p-ERK、波形蛋白、Snail、Fak 的减少和 E-钙粘蛋白水平的增加相关。总的来说，我们的研究表明 ephrinB2 不能用作唯一的治疗靶点。需要同时抑制 ephrinB2 信号传导和 EphB4 激活才能在 GBM 中获得最大治疗效果。在 ephrinB2 敲低的肿瘤中，ephrinB2 Fc 治疗后的 EphB4 刺激显示出强大的抗增殖和抗侵袭作用，这与 PCNA、p-ERK、波形蛋白、Snail、Fak 的减少和 E-钙粘蛋白水平的增加相关。总的来说，我们的研究表明 ephrinB2 不能用作唯一的治疗靶点。需要同时抑制 ephrinB2 信号传导和 EphB4 激活，才能在 GBM 中获得最大治疗效果。