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Eukaryotic phosphatase inhibitors enhance colistin efficacy in gram-negative bacteria.
Chemical Biology & Drug Design ( IF 3.2 ) Pub Date : 2020-06-19 , DOI: 10.1111/cbdd.13735 William T Barker 1 , Leigh A Jania 2 , Roberta J Melander 1 , Beverly H Koller 2 , Christian Melander 1
Chemical Biology & Drug Design ( IF 3.2 ) Pub Date : 2020-06-19 , DOI: 10.1111/cbdd.13735 William T Barker 1 , Leigh A Jania 2 , Roberta J Melander 1 , Beverly H Koller 2 , Christian Melander 1
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The mounting threat of multi‐drug‐resistant (MDR) bacteria places a tremendous strain on the antimicrobial clinical arsenal, forcing physicians to revert to near‐obsolete antibiotics to treat otherwise intractable infections. Antibiotic adjuvant therapy has emerged as a viable alternative to the development of novel antimicrobial agents. This method uses combinations of an existing antibiotic and a non‐antimicrobial small molecule, where the combination either breaks drug resistance or further potentiates antibiotic activity. Through a high‐content screen of eukaryotic kinase inhibitors, our group previously identified two highly potent adjuvants that synergize with colistin, a cyclic, polycationic antimicrobial peptide that serves as a drug of last resort for the treatment of MDR Gram‐negative bacterial infections. Cell signaling proteins implicated in colistin resistance mechanisms display both kinase and phosphatase activities. Herein, we explore the potential for eukaryotic phosphatase inhibitors to be repurposed as colistin adjuvants. From a panel of 48 unique structures, we discovered that the natural product kuwanon G breaks colistin resistance, while the non‐antimicrobial macrolide ascomycin potentiates colistin in polymyxin‐susceptible bacteria.
中文翻译：
真核磷酸酶抑制剂增强革兰氏阴性菌中粘菌素的功效。
多重耐药 (MDR) 细菌的威胁日益严重，给临床抗菌药物库带来了巨大压力，迫使医生转而使用近乎过时的抗生素来治疗其他顽固性感染。抗生素辅助治疗已成为开发新型抗微生物药物的可行替代方案。这种方法使用现有抗生素和非抗菌小分子的组合，这种组合要么破坏耐药性，要么进一步增强抗生素活性。通过对真核激酶抑制剂的高含量筛选，我们的小组先前确定了两种与粘菌素协同作用的高效佐剂，粘菌素是一种环状聚阳离子抗菌肽，可作为治疗 MDR 革兰氏阴性细菌感染的最后手段。与粘菌素抗性机制有关的细胞信号蛋白同时显示激酶和磷酸酶活性。在此，我们探索了将真核磷酸酶抑制剂重新用作粘菌素佐剂的潜力。从一组 48 个独特的结构中，我们发现天然产物 kuwanon G 破坏了粘菌素耐药性，而非抗菌大环内酯子囊霉素增强了多粘菌素敏感细菌中的粘菌素。
更新日期：2020-06-19
中文翻译：
真核磷酸酶抑制剂增强革兰氏阴性菌中粘菌素的功效。
多重耐药 (MDR) 细菌的威胁日益严重，给临床抗菌药物库带来了巨大压力，迫使医生转而使用近乎过时的抗生素来治疗其他顽固性感染。抗生素辅助治疗已成为开发新型抗微生物药物的可行替代方案。这种方法使用现有抗生素和非抗菌小分子的组合，这种组合要么破坏耐药性，要么进一步增强抗生素活性。通过对真核激酶抑制剂的高含量筛选，我们的小组先前确定了两种与粘菌素协同作用的高效佐剂，粘菌素是一种环状聚阳离子抗菌肽，可作为治疗 MDR 革兰氏阴性细菌感染的最后手段。与粘菌素抗性机制有关的细胞信号蛋白同时显示激酶和磷酸酶活性。在此，我们探索了将真核磷酸酶抑制剂重新用作粘菌素佐剂的潜力。从一组 48 个独特的结构中，我们发现天然产物 kuwanon G 破坏了粘菌素耐药性，而非抗菌大环内酯子囊霉素增强了多粘菌素敏感细菌中的粘菌素。
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