Mutations in the CFTR gene cause cystic fibrosis (CF) with myocardial dysfunction. However, it remains unknown whether CF-related heart disease is a secondary effect of pulmonary disease, or an intrinsic primary defect in the heart. Here, we used zebrafish, which lack lung tissue, to investigate the role of CFTR in cardiogenesis. Our findings demonstrated that the loss of CFTR impairs cardiac development from the cardiac progenitor stage, resulting in cardiac looping defects, a dilated atrium, pericardial edema, and a decrease in heart rate. Furthermore, we found that cardiac development was perturbed in wild-type embryos treated with a gating-specific CFTR channel inhibitor, CFTRinh-172, at the blastula stage of development, but not at later stages. Gene expression analysis of blastulas indicated that transcript levels, including mRNAs associated with cardiovascular diseases, were significantly altered in embryos derived from cftr mutants relative to controls. To evaluate the role of CFTR in human heart failure, we performed a genetic association study on individuals with dilated cardiomyopathy and found that the I556V mutation in CFTR, which causes a channel defect, was associated with the disease. Similar to other well-studied channel-defective CFTR mutants, CFTR I556V mRNA failed to restore cardiac dysplasia in mutant embryos. The present study revealed an important role for the CFTR ion channel in regulating cardiac development during early embryogenesis, supporting the hypothesis that CF-related heart disease results from an intrinsic primary defect in the heart.

中文翻译：

---

CFTR 缺乏导致斑马鱼胚胎发育过程中心脏发育不良，并与扩张型心肌病有关

CFTR 基因突变导致囊性纤维化 (CF) 和心肌功能障碍。然而，CF 相关的心脏病是肺部疾病的继发性影响，还是心脏内在的原发性缺陷，目前尚不清楚。在这里，我们使用缺乏肺组织的斑马鱼来研究 CFTR 在心脏发生中的作用。我们的研究结果表明，CFTR 的丧失会损害心脏祖细胞阶段的心脏发育，导致心脏循环缺陷、心房扩张、心包水肿和心率降低。此外，我们发现用门控特异性 CFTR 通道抑制剂 CFTRinh-172 处理的野生型胚胎在囊胚发育阶段心脏发育受到干扰，但在后期没有。囊胚的基因表达分析表明转录水平，包括与心血管疾病相关的 mRNA，相对于对照，在源自 cftr 突变体的胚胎中发生了显着改变。为了评估 CFTR 在人类心力衰竭中的作用，我们对扩张型心肌病患者进行了遗传关联研究，发现导致通道缺陷的 CFTR 中的 I556V 突变与该疾病有关。与其他经过充分研究的通道缺陷 CFTR 突变体类似，CFTR I556V mRNA 未能恢复突变体胚胎中的心脏发育不良。本研究揭示了 CFTR 离子通道在早期胚胎发生过程中调节心脏发育中的重要作用，支持了 CF 相关心脏病由心脏内在的原发性缺陷引起的假设。相对于对照，源自 cftr 突变体的胚胎中的 显着改变。为了评估 CFTR 在人类心力衰竭中的作用，我们对扩张型心肌病患者进行了遗传关联研究，发现导致通道缺陷的 CFTR 中的 I556V 突变与该疾病有关。与其他经过充分研究的通道缺陷 CFTR 突变体类似，CFTR I556V mRNA 未能恢复突变体胚胎中的心脏发育不良。本研究揭示了 CFTR 离子通道在早期胚胎发生过程中调节心脏发育中的重要作用，支持了 CF 相关心脏病由心脏内在的原发性缺陷引起的假设。相对于对照，源自 cftr 突变体的胚胎中的 显着改变。为了评估 CFTR 在人类心力衰竭中的作用，我们对扩张型心肌病患者进行了遗传关联研究，发现导致通道缺陷的 CFTR 中的 I556V 突变与该疾病有关。与其他经过充分研究的通道缺陷 CFTR 突变体类似，CFTR I556V mRNA 未能恢复突变体胚胎中的心脏发育不良。本研究揭示了 CFTR 离子通道在早期胚胎发生过程中调节心脏发育中的重要作用，支持了 CF 相关心脏病由心脏内在的原发性缺陷引起的假设。我们对扩张型心肌病患者进行了遗传关联研究，发现导致通道缺陷的 CFTR 中的 I556V 突变与该疾病有关。与其他经过充分研究的通道缺陷 CFTR 突变体类似，CFTR I556V mRNA 未能恢复突变体胚胎中的心脏发育不良。本研究揭示了 CFTR 离子通道在早期胚胎发生过程中调节心脏发育中的重要作用，支持了 CF 相关心脏病由心脏内在的原发性缺陷引起的假设。我们对扩张型心肌病患者进行了遗传关联研究，发现导致通道缺陷的 CFTR 中的 I556V 突变与该疾病有关。与其他经过充分研究的通道缺陷 CFTR 突变体类似，CFTR I556V mRNA 未能恢复突变体胚胎中的心脏发育不良。本研究揭示了 CFTR 离子通道在早期胚胎发生过程中调节心脏发育中的重要作用，支持了 CF 相关心脏病由心脏内在的原发性缺陷引起的假设。