BACKGROUND Synaptic loss is a feature of multiple sclerosis pathology that can be seen even in normal-appearing gray matter. Opsonization of synapses with complement components may underlie pathologic synapse loss. OBJECTIVE We sought to determine whether circulating neuronal-enriched and astrocytic-enriched extracellular vesicles (NEVs and AEVs) provide biomarkers reflecting complement-mediated synaptic loss in multiple sclerosis. METHODS From plasma of 61 people with multiple sclerosis (46 relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS) and 15 progressive MS) and 31 healthy controls, we immunocaptured L1CAM + NEVs and GLAST + AEVs. We measured pre- and post-synaptic proteins synaptopodin and synaptophysin in NEVs and complement components (C1q, C3, C3b/iC3b, C4, C5, C5a, C9, Factor B, and Factor H) in AEVs, total circulating EVs, and neat plasma. RESULTS We found lower levels of NEV synaptopodin and synaptophysin in MS compared to controls (p < 0.0001 for both). In AEVs, we found higher levels of multiple complement cascade components in people with MS compared to controls; these differences were not noted in total EVs or neat plasma. Strikingly, there were strong inverse correlations between NEV synaptic proteins and multiple AEV complement components in MS, but not in controls. CONCLUSION Circulating EVs could identify synaptic loss in MS and suggest a link between astrocytic complement production and synaptic loss.

中文翻译：

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多发性硬化症细胞外囊泡中的突触和补体标志物

背景突触丧失是多发性硬化症病理学的一个特征，即使在外观正常的灰质中也可以看到。用补体成分调理突触可能是病理性突触丢失的基础。目的 我们试图确定循环富含神经元和富含星形细胞的细胞外囊泡（NEV 和 AEV）是否提供反映多发性硬化症中补体介导的突触丢失的生物标志物。方法 从 61 名多发性硬化症患者（46 名复发缓解型多发性硬化症 (RRMS) 和 15 名进行性多发性硬化症）和 31 名健康对照者的血浆中，我们免疫捕获了 L1CAM + NEV 和 GLAST + AEV。我们测量了 AEV、总循环 EV 和净等离子体。结果我们发现，与对照组相比，MS 中的 NEV 突触素和突触素水平较低（两者 p < 0.0001）。在 AEV 中，与对照组相比，我们发现 MS 患者体内的多补体级联成分水平更高；在总 EV 或纯血浆中没有注意到这些差异。引人注目的是，在 MS 中，NEV 突触蛋白与多种 AEV 补体成分之间存在强烈的负相关，但在对照组中则不然。结论循环 EV 可以识别 MS 中的突触丢失，并表明星形胶质细胞补体产生与突触丢失之间存在联系。在总 EV 或纯血浆中没有注意到这些差异。引人注目的是，在 MS 中，NEV 突触蛋白与多种 AEV 补体成分之间存在强烈的负相关，但在对照组中则不然。结论循环 EV 可以识别 MS 中的突触丢失，并表明星形胶质细胞补体产生与突触丢失之间存在联系。在总 EV 或纯血浆中没有注意到这些差异。引人注目的是，在 MS 中，NEV 突触蛋白与多种 AEV 补体成分之间存在强烈的负相关，但在对照组中则不然。结论循环 EV 可以识别 MS 中的突触丢失，并表明星形胶质细胞补体产生与突触丢失之间存在联系。