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Evaluation of 5H-Thiazolo[3,2-α]pyrimidin-5-ones as Potential GluN2A PET Tracers.
ChemMedChem ( IF 3.6 ) Pub Date : 2020-06-16 , DOI: 10.1002/cmdc.202000340 Yingfang He 1 , David M Whitehead 2 , Emmanuelle Briard 2 , Shin Numao 3 , Linjing Mu 1 , Roger Schibli 1 , Simon M Ametamey 1 , Yves P Auberson 2
ChemMedChem ( IF 3.6 ) Pub Date : 2020-06-16 , DOI: 10.1002/cmdc.202000340 Yingfang He 1 , David M Whitehead 2 , Emmanuelle Briard 2 , Shin Numao 3 , Linjing Mu 1 , Roger Schibli 1 , Simon M Ametamey 1 , Yves P Auberson 2
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We describe here our efforts to develop a PET tracer for imaging GluN2A‐containing NMDA receptors, based on a 5H‐thiazolo[3,2‐α]pyrimidin‐5‐one scaffold. The metabolic stability and overall properties could be optimized satisfactorily, although binding affinities remained a limiting factor for in vivo imaging. We nevertheless identified 7‐(((2‐fluoroethyl)(3‐fluorophenyl)amino)‐methyl)‐3‐(2‐(hydroxymethyl)cyclopropyl)‐2‐methyl‐5H‐thiazolo‐[3,2‐α]pyrimidin‐5‐one ([18F]7b) as a radioligand providing good‐quality images in autoradiographic studies, as well as a tritiated derivative, 2‐(7‐(((2‐fluoroethyl)(4‐fluorophenyl)amino)methyl)‐2‐methyl‐5‐oxo‐5H‐thiazolo[3,2‐α]pyrimidin‐3‐yl)cyclopropane‐1‐carbonitrile ([3H2]15b), which was used for the successful development of a radioligand binding assay. These are valuable new tools for the study of GluN2A‐containing NMDA receptors, and for the optimization of allosteric modulators binding to the pharmacophore located at the dimer interface of the GluN1‐GluN2A ligand‐binding domain.
中文翻译：
5H-噻唑并[3,2-α]嘧啶-5-酮作为潜在GluN2A PET示踪剂的评估。
我们在此描述了我们基于 5 H-噻唑并 [3,2-α] 嘧啶-5-one 支架开发用于对含有 GluN2A 的 NMDA 受体成像的 PET 示踪剂所做的努力。尽管结合亲和力仍然是体内成像的限制因素，但可以令人满意地优化代谢稳定性和整体特性。尽管如此，我们还是确定了 7-(((2-氟乙基)(3-氟苯基)氨基)-甲基)-3-(2-(羟甲基)环丙基)-2-甲基-5 H-噻唑并-[3,2-α] pyrimidin-5-one ([ 18 F] 7b ) 作为放射配体在放射自显影研究中提供高质量图像，以及氚化衍生物 2-(7-(((2-fluoroethyl)(4-fluorophenyl)amino))甲基)-2-甲基-5-氧代-5 H-噻唑并[3,2-α]嘧啶-3-基）环丙烷-1-甲腈（[ 3 H 2 ] 15b），用于放射性配体结合测定的成功开发。这些是用于研究含有 GluN2A 的 NMDA 受体以及优化与位于 GluN1-GluN2A 配体结合域的二聚体界面的药效团结合的变构调节剂的有价值的新工具。
更新日期：2020-06-16
中文翻译：
5H-噻唑并[3,2-α]嘧啶-5-酮作为潜在GluN2A PET示踪剂的评估。
我们在此描述了我们基于 5 H-噻唑并 [3,2-α] 嘧啶-5-one 支架开发用于对含有 GluN2A 的 NMDA 受体成像的 PET 示踪剂所做的努力。尽管结合亲和力仍然是体内成像的限制因素，但可以令人满意地优化代谢稳定性和整体特性。尽管如此，我们还是确定了 7-(((2-氟乙基)(3-氟苯基)氨基)-甲基)-3-(2-(羟甲基)环丙基)-2-甲基-5 H-噻唑并-[3,2-α] pyrimidin-5-one ([ 18 F] 7b ) 作为放射配体在放射自显影研究中提供高质量图像，以及氚化衍生物 2-(7-(((2-fluoroethyl)(4-fluorophenyl)amino))甲基)-2-甲基-5-氧代-5 H-噻唑并[3,2-α]嘧啶-3-基）环丙烷-1-甲腈（[ 3 H 2 ] 15b），用于放射性配体结合测定的成功开发。这些是用于研究含有 GluN2A 的 NMDA 受体以及优化与位于 GluN1-GluN2A 配体结合域的二聚体界面的药效团结合的变构调节剂的有价值的新工具。
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