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Discovery of 3-Quinazolin-4(3H)-on-3-yl-2,N-dimethylpropanamides as Orally Active and Selective PI3Kα Inhibitors.
ACS Medicinal Chemistry Letters ( IF 3.5 ) Pub Date : 2020-06-10 , DOI: 10.1021/acsmedchemlett.0c00239 Jiaqiang Dong 1 , Jingjie Huang 2 , Ji Zhou 2 , Ye Tan 2 , Jing Jin 2 , Xi Tan 3 , Bei Wang 4 , Tao Yu 2 , Chengde Wu 2 , Shuhui Chen 2 , Tie-Lin Wang 1
ACS Medicinal Chemistry Letters ( IF 3.5 ) Pub Date : 2020-06-10 , DOI: 10.1021/acsmedchemlett.0c00239 Jiaqiang Dong 1 , Jingjie Huang 2 , Ji Zhou 2 , Ye Tan 2 , Jing Jin 2 , Xi Tan 3 , Bei Wang 4 , Tao Yu 2 , Chengde Wu 2 , Shuhui Chen 2 , Tie-Lin Wang 1
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Phosphoinositide 3-kinases (PI3Ks) mediate a series of events related to cell growth, proliferation, survival, and differentiation. Overexpression of PI3Ks can lead to the dysregulation of cell homeostasis and cause tumorigenesis. In this study, rationally designed compounds were investigated as PI3Kα-selective inhibitors. Our efforts culminated in the discovery of a series of quinazolin-4(3H)-one derivatives with 2-substituted-N-methylpropanamide substitutions as PI3Kα-selective inhibitors. The best compound, 10, has PI3Kα enzymatic and cellular IC50 values of 1.8 and 12.1 nM, respectively. It exhibits biochemical selectivities for PI3Kα over PI3Kβ/δ/γ of 150/7.72/7.67-fold and cellular selectivities of 115/15.1/>826-fold, respectively. Compound 10 is 59% orally bioavailable with a dose-normalized AUC of 3090 nM. These effects translated into in vivo conditions, as 10 significantly time- and dose-dependently inhibited phosphorylation of Akt in BT-474 subcutaneous xenograft mice and inhibited tumor growth.
中文翻译：
发现3-奎纳唑啉-4（3H）-on-3-yl-2，N-二甲基丙酰胺作为口服活性和选择性PI3Kα抑制剂。
磷酸肌醇3-激酶（PI3Ks）介导一系列与细胞生长，增殖，存活和分化有关的事件。PI3Ks的过表达可导致细胞稳态失调并引起肿瘤发生。在这项研究中，研究了合理设计的化合物作为PI3Kα选择性抑制剂。我们的努力最终发现了一系列被2-取代-N-甲基丙酰胺取代的喹唑啉-4（3 H）-one衍生物作为PI3Kα-选择性抑制剂。最好的化合物10具有PI3Kα酶和细胞IC 50值分别为1.8和12.1 nM。它对PI3Kα的生化选择性超过PI3Kβ/δ/γ的150 / 7.72 / 7.67倍，对细胞的选择性为115 / 15.1 /> 826倍。化合物10的口服生物利用度为59％，剂量标准化AUC为3090 nM。这些作用转化为体内条件，因为BT-474皮下异种移植小鼠中有10种显着时间和剂量依赖性地抑制了Akt的磷酸化并抑制了肿瘤的生长。
更新日期：2020-07-09
中文翻译：
发现3-奎纳唑啉-4（3H）-on-3-yl-2，N-二甲基丙酰胺作为口服活性和选择性PI3Kα抑制剂。
磷酸肌醇3-激酶（PI3Ks）介导一系列与细胞生长，增殖，存活和分化有关的事件。PI3Ks的过表达可导致细胞稳态失调并引起肿瘤发生。在这项研究中，研究了合理设计的化合物作为PI3Kα选择性抑制剂。我们的努力最终发现了一系列被2-取代-N-甲基丙酰胺取代的喹唑啉-4（3 H）-one衍生物作为PI3Kα-选择性抑制剂。最好的化合物10具有PI3Kα酶和细胞IC 50值分别为1.8和12.1 nM。它对PI3Kα的生化选择性超过PI3Kβ/δ/γ的150 / 7.72 / 7.67倍，对细胞的选择性为115 / 15.1 /> 826倍。化合物10的口服生物利用度为59％，剂量标准化AUC为3090 nM。这些作用转化为体内条件，因为BT-474皮下异种移植小鼠中有10种显着时间和剂量依赖性地抑制了Akt的磷酸化并抑制了肿瘤的生长。
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