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Novel Miniaturized Drug Conjugate Leverages HSP90 Driven Tumor Accumulation to Overcome PI3K Inhibitor Delivery Challenges to Solid Tumors
Molecular Cancer Therapeutics ( IF 5.3 ) Pub Date : 2020-06-04 , DOI: 10.1158/1535-7163.mct-19-0964
Samantha Perino 1 , Benoit Moreau 1 , Jessica Freda 1 , Amanda Cirello 1 , Brian H White 1 , James M Quinn 1 , Kristina Kriksciukaite 1 , Ashwajith Someshwar 1 , Janel Romagnoli 1 , Megan Robinson 1 , Sara Movassaghian 1 , Tyler Cipriani 1 , Richard Wooster 1 , Mark T Bilodeau 1 , Kerry A Whalen 1
Affiliation  

The PI3K pathway is considered a master regulator for cancer due to its frequent activation, making it an attractive target for pharmacologic intervention. While substantial efforts have been made to develop drugs targeting PI3K signaling, few drugs have been able to achieve the inhibition necessary for effective tumor control at tolerated doses. HSP90 is a chaperone protein that is overexpressed and activated in many tumors and as a consequence, small-molecule ligands of HSP90 are preferentially retained in tumors up to 20 times longer than in normal tissue. We hypothesize that the generation of conjugates that use a HSP90-targeting ligand and a payload such as copanlisib, may open the narrow therapeutic window of this and other PI3K inhibitors. In support of this hypothesis, we have generated a HSP90-PI3K drug conjugate, T-2143 and utilizing xenograft models, demonstrate rapid and sustained tumor accumulation of the conjugate, deep pathway inhibition, and superior efficacy than the PI3K inhibitor on its own. Selective delivery of T-2143 and the masking of the inhibitor active site was also able to mitigate a potentially dose-limiting side effect of copanlisib, hyperglycemia. These data demonstrate that by leveraging the preferential accumulation of HSP90-targeting ligands in tumors, we can selectively deliver a PI3K inhibitor leading to efficacy in multiple tumor models without hyperglycemia in mice. These data highlight a novel drug delivery strategy that allows for the potential opening of a narrow therapeutic window through specific tumor delivery of anticancer payloads and reduction of toxicity.

中文翻译:

新型微型药物偶联物利用 HSP90 驱动的肿瘤积累克服 PI3K 抑制剂对实体瘤的递送挑战

PI3K 通路因其频繁激活而被认为是癌症的主要调节因子,使其成为药物干预的有吸引力的目标。虽然已经为开发靶向 PI3K 信号传导的药物做出了大量努力,但很少有药物能够在耐受剂量下实现有效控制肿瘤所需的抑制作用。HSP90 是一种伴侣蛋白,在许多肿瘤中过度表达和激活,因此,HSP90 的小分子配体优先保留在肿瘤中,比正常组织中保留的时间长 20 倍。我们假设使用 HSP90 靶向配体和有效载荷(如 copanlisib)的偶联物的产生可能会打开这种和其他 PI3K 抑制剂的狭窄治疗窗口。为了支持这一假设,我们生成了 HSP90-PI3K 药物偶联物,T-2143 和利用异种移植模型,证明了结合物的快速和持续的肿瘤积累、深层通路抑制以及比 PI3K 抑制剂本身更优越的功效。T-2143 的选择性递送和抑制剂活性位点的掩蔽也能够减轻 copanlisib 的潜在剂量限制副作用,即高血糖症。这些数据表明,通过利用 HSP90 靶向配体在肿瘤中的优先积累,我们可以选择性地递送 PI3K 抑制剂,从而在多种肿瘤模型中发挥功效,而不会出现小鼠高血糖。这些数据突出了一种新的药物递送策略,该策略允许通过特定的肿瘤递送抗癌有效载荷和降低毒性来打开狭窄的治疗窗口。证明了偶联物的快速和持续的肿瘤积累、深层通路抑制以及比 PI3K 抑制剂本身更优越的功效。T-2143 的选择性递送和抑制剂活性位点的掩蔽也能够减轻 copanlisib 的潜在剂量限制副作用,即高血糖症。这些数据表明,通过利用 HSP90 靶向配体在肿瘤中的优先积累,我们可以选择性地递送 PI3K 抑制剂,从而在多种肿瘤模型中发挥功效,而不会出现小鼠高血糖。这些数据突出了一种新的药物递送策略,该策略允许通过特定的肿瘤递送抗癌有效载荷和降低毒性来打开狭窄的治疗窗口。证明了偶联物的快速和持续的肿瘤积累、深层通路抑制以及比 PI3K 抑制剂本身更优越的功效。T-2143 的选择性递送和抑制剂活性位点的掩蔽也能够减轻 copanlisib 的潜在剂量限制副作用,即高血糖症。这些数据表明,通过利用 HSP90 靶向配体在肿瘤中的优先积累,我们可以选择性地递送 PI3K 抑制剂,从而在多种肿瘤模型中发挥功效,而不会出现小鼠高血糖。这些数据突出了一种新的药物递送策略,该策略允许通过特定的肿瘤递送抗癌有效载荷和降低毒性来打开狭窄的治疗窗口。T-2143 的选择性递送和抑制剂活性位点的掩蔽也能够减轻 copanlisib 的潜在剂量限制副作用,即高血糖症。这些数据表明,通过利用 HSP90 靶向配体在肿瘤中的优先积累,我们可以选择性地递送 PI3K 抑制剂,从而在多种肿瘤模型中发挥功效,而不会出现小鼠高血糖。这些数据突出了一种新的药物递送策略,该策略允许通过特定的肿瘤递送抗癌有效载荷和降低毒性来打开狭窄的治疗窗口。T-2143 的选择性递送和抑制剂活性位点的掩蔽也能够减轻 copanlisib 的潜在剂量限制副作用,即高血糖症。这些数据表明,通过利用 HSP90 靶向配体在肿瘤中的优先积累,我们可以选择性地递送 PI3K 抑制剂,从而在多种肿瘤模型中发挥功效,而不会出现小鼠高血糖。这些数据突出了一种新的药物递送策略,该策略允许通过特定的肿瘤递送抗癌有效载荷和降低毒性来打开狭窄的治疗窗口。这些数据表明,通过利用 HSP90 靶向配体在肿瘤中的优先积累,我们可以选择性地递送 PI3K 抑制剂,从而在多种肿瘤模型中发挥功效,而不会出现小鼠高血糖。这些数据突出了一种新的药物递送策略,该策略允许通过特定的肿瘤递送抗癌有效载荷和降低毒性来打开狭窄的治疗窗口。这些数据表明,通过利用 HSP90 靶向配体在肿瘤中的优先积累,我们可以选择性地递送 PI3K 抑制剂,从而在多种肿瘤模型中发挥功效,而不会出现小鼠高血糖。这些数据突出了一种新的药物递送策略,该策略允许通过特定的肿瘤递送抗癌有效载荷和降低毒性来打开狭窄的治疗窗口。
更新日期:2020-06-04
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