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Toward Automated Free Energy Calculation with Accelerated Enveloping Distribution Sampling (A-EDS).
Journal of Chemical Information and Modeling ( IF 5.6 ) Pub Date : 2020-06-03 , DOI: 10.1021/acs.jcim.0c00456 Jan Walther Perthold 1 , Dražen Petrov 1 , Chris Oostenbrink 1
Journal of Chemical Information and Modeling ( IF 5.6 ) Pub Date : 2020-06-03 , DOI: 10.1021/acs.jcim.0c00456 Jan Walther Perthold 1 , Dražen Petrov 1 , Chris Oostenbrink 1
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Free-energy perturbation (FEP) methods are commonly used in drug design to calculate relative binding free energies of different ligands to a common host protein. Alchemical ligand transformations are usually performed in multiple steps which need to be chosen carefully to ensure sufficient phase-space overlap between neighboring states. With one-step or single-step FEP techniques, a single reference state is designed that samples phase-space not only representative of a full transformation but also ideally resembles multiple ligand end states and hence allows for efficient multistate perturbations. Enveloping distribution sampling (EDS) is one example for such a method in which the reference state is created by a mathematical combination of the different ligand end states based on solid statistical mechanics. We have recently proposed a novel approach to EDS which enables efficient barrier crossing between the different end states, termed accelerated EDS (A-EDS). In this work, we further simplify the parametrization of the A-EDS reference state and demonstrate the automated calculation of multiple free-energy differences between different ligands from a single simulation in three different well-described drug design model systems.
中文翻译：
借助加速包络分布采样（A-EDS）实现自动自由能计算。
自由能扰动（FEP）方法通常用于药物设计中，以计算不同配体与共同宿主蛋白的相对结合自由能。炼金配体转化通常在多个步骤中进行，需要仔细选择以确保相邻状态之间有足够的相空间重叠。使用单步或单步FEP技术，可以设计一个参考状态，该参考状态不仅采样代表完整转换的相空间，而且还理想地类似于多个配体端态，因此可以进行有效的多状态扰动。包络分布采样（EDS）是这种方法的一个示例，其中参考状态是基于固体统计力学通过不同配体最终状态的数学组合来创建的。我们最近提出了一种新的EDS方法，该方法可在不同的最终状态之间实现有效的屏障交叉，称为加速EDS（A-EDS）。在这项工作中，我们进一步简化了A-EDS参考状态的参数化，并演示了在三种不同描述的药物设计模型系统中，通过一次模拟就可以自动计算出不同配体之间的多个自由能差。
更新日期：2020-06-03
中文翻译：
借助加速包络分布采样（A-EDS）实现自动自由能计算。
自由能扰动（FEP）方法通常用于药物设计中，以计算不同配体与共同宿主蛋白的相对结合自由能。炼金配体转化通常在多个步骤中进行，需要仔细选择以确保相邻状态之间有足够的相空间重叠。使用单步或单步FEP技术，可以设计一个参考状态，该参考状态不仅采样代表完整转换的相空间，而且还理想地类似于多个配体端态，因此可以进行有效的多状态扰动。包络分布采样（EDS）是这种方法的一个示例，其中参考状态是基于固体统计力学通过不同配体最终状态的数学组合来创建的。我们最近提出了一种新的EDS方法，该方法可在不同的最终状态之间实现有效的屏障交叉，称为加速EDS（A-EDS）。在这项工作中，我们进一步简化了A-EDS参考状态的参数化，并演示了在三种不同描述的药物设计模型系统中，通过一次模拟就可以自动计算出不同配体之间的多个自由能差。
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