Hepatitis B virus (HBV), along with Hepatitis C virus chronic infection, represents a major risk factor for hepatocellular carcinoma (HCC) development. However, molecular mechanisms involved in the development of HCC are not yet completely understood. Recent studies have indicated that mutations in CTNNB1 gene encoding for β-catenin protein lead to aberrant activation of the Wnt/ β-catenin pathway. The mutations in turn activate several downstream genes, including c-Myc, promoting the neoplastic process. The present study evaluated the mutational profile of the CTNNB1 gene and expression levels of CTNNB1 and c-Myc genes in HBV-related HCC, as well as in cirrhotic and control tissues. Mutational analysis of the β-catenin gene and HBV genotyping were conducted by direct sequencing. Expression of β-catenin and c-Myc genes was assessed using real-time PCR. Among the HCC cases, 18.1% showed missense point mutation in exon 3 of CTNNB1, more frequently in codons 32, 33, 38 and 45. The frequency of mutation in the hotspots of exon 3 was significantly higher in non-viral HCCs (29.4%) rather than HBV-related cases (12.7%, P = 0.021). The expression of β-catenin and c-Myc genes was found upregulated in cirrhotic tissues in association with HBV infection. Mutations at both phosphorylation and neighboring sites were associated with increased activity of the Wnt pathway. The results demonstrated that mutated β-catenin caused activation of the Wnt pathway, but the rate of CTNNB1 gene mutations was not related to HBV infection. HBV factors may deregulate the Wnt pathway by causing epigenetic alterations in the HBV-related HCC.

中文翻译：

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乙型肝炎病毒感染相关肝细胞癌和肝硬化中CTNNB1基因突变及表达的研究

乙型肝炎病毒 (HBV) 以及丙型肝炎病毒慢性感染是肝细胞癌 (HCC) 发展的主要危险因素。然而，参与 HCC 发展的分子机制尚未完全了解。最近的研究表明，编码 β-catenin 蛋白的 CTNNB1 基因的突变导致 Wnt/β-catenin 通路的异常激活。这些突变反过来激活了几个下游基因，包括 c-Myc，从而促进了肿瘤形成过程。本研究评估了 HBV 相关 HCC 以及肝硬化和对照组织中 CTNNB1 基因的突变谱以及 CTNNB1 和 c-Myc 基因的表达水平。通过直接测序进行β-连环蛋白基因的突变分析和HBV基因分型。使用实时 PCR 评估 β-连环蛋白和 c-Myc 基因的表达。在 HCC 病例中，18.1% 的 CTNNB1 外显子 3 显示错义点突变，密码子 32、33、38 和 45 更常见。 外显子 3 热点的突变频率在非病毒性 HCC 中显着更高（29.4% ) 而不是 HBV 相关病例 (12.7%, P = 0.021)。发现 β-catenin 和 c-Myc 基因的表达在与 HBV 感染相关的肝硬化组织中上调。磷酸化位点和邻近位点的突变都与 Wnt 通路的活性增加有关。结果表明突变的β-catenin引起Wnt通路的激活，但CTNNB1基因突变率与HBV感染无关。HBV 因子可能通过引起 HBV 相关 HCC 的表观遗传改变来解除 Wnt 通路的调节。在 HCC 病例中，18.1% 的 CTNNB1 外显子 3 显示错义点突变，密码子 32、33、38 和 45 更常见。 外显子 3 热点的突变频率在非病毒性 HCC 中显着更高（29.4% ) 而不是 HBV 相关病例 (12.7%, P = 0.021)。发现 β-catenin 和 c-Myc 基因的表达在与 HBV 感染相关的肝硬化组织中上调。磷酸化位点和邻近位点的突变都与 Wnt 通路的活性增加有关。结果表明突变的β-catenin引起Wnt通路的激活，但CTNNB1基因突变率与HBV感染无关。HBV 因子可能通过引起 HBV 相关 HCC 的表观遗传改变来解除 Wnt 通路的调节。在 HCC 病例中，18.1% 的 CTNNB1 外显子 3 显示错义点突变，密码子 32、33、38 和 45 更常见。 外显子 3 热点的突变频率在非病毒性 HCC 中显着更高（29.4% ) 而不是 HBV 相关病例 (12.7%, P = 0.021)。发现 β-catenin 和 c-Myc 基因的表达在与 HBV 感染相关的肝硬化组织中上调。磷酸化位点和邻近位点的突变都与 Wnt 通路的活性增加有关。结果表明突变的β-catenin引起Wnt通路的激活，但CTNNB1基因突变率与HBV感染无关。HBV 因子可能通过引起 HBV 相关 HCC 的表观遗传改变来解除 Wnt 通路的调节。在密码子 32、33、38 和 45 中更频繁。外显子 3 热点的突变频率在非病毒性 HCC（29.4%）中显着高于 HBV 相关病例（12.7%，P = 0.021）。发现 β-catenin 和 c-Myc 基因的表达在与 HBV 感染相关的肝硬化组织中上调。磷酸化位点和邻近位点的突变都与 Wnt 通路的活性增加有关。结果表明突变的β-catenin引起Wnt通路的激活，但CTNNB1基因突变率与HBV感染无关。HBV 因子可能通过引起 HBV 相关 HCC 的表观遗传改变来解除 Wnt 通路的调节。在密码子 32、33、38 和 45 中更频繁。外显子 3 热点的突变频率在非病毒性 HCC（29.4%）中显着高于 HBV 相关病例（12.7%，P = 0.021）。发现 β-catenin 和 c-Myc 基因的表达在与 HBV 感染相关的肝硬化组织中上调。磷酸化位点和邻近位点的突变都与 Wnt 通路的活性增加有关。结果表明突变的β-catenin引起Wnt通路的激活，但CTNNB1基因突变率与HBV感染无关。HBV 因子可能通过引起 HBV 相关 HCC 的表观遗传改变来解除 Wnt 通路的调节。4%) 而不是 HBV 相关病例 (12.7%, P = 0.021)。发现 β-catenin 和 c-Myc 基因的表达在与 HBV 感染相关的肝硬化组织中上调。磷酸化位点和邻近位点的突变都与 Wnt 通路的活性增加有关。结果表明突变的β-catenin引起Wnt通路的激活，但CTNNB1基因突变率与HBV感染无关。HBV 因子可能通过引起 HBV 相关 HCC 的表观遗传改变来解除 Wnt 通路的调节。4%) 而不是 HBV 相关病例 (12.7%, P = 0.021)。发现 β-catenin 和 c-Myc 基因的表达在与 HBV 感染相关的肝硬化组织中上调。磷酸化位点和邻近位点的突变都与 Wnt 通路的活性增加有关。结果表明突变的β-catenin引起Wnt通路的激活，但CTNNB1基因突变率与HBV感染无关。HBV 因子可能通过引起 HBV 相关 HCC 的表观遗传改变来解除 Wnt 通路的调节。结果表明突变的β-catenin引起Wnt通路的激活，但CTNNB1基因突变率与HBV感染无关。HBV 因子可能通过引起 HBV 相关 HCC 的表观遗传改变来解除 Wnt 通路的调节。结果表明突变的β-catenin引起Wnt通路的激活，但CTNNB1基因突变率与HBV感染无关。HBV 因子可能通过引起 HBV 相关 HCC 的表观遗传改变来解除 Wnt 通路的调节。