The ligand-activated farnesoid X receptor is an emerging therapeutic target for the development of drugs against metabolic syndrome-related diseases. In this context, selective bile acid receptor modulators represent a novel concept for drug development. Selective bile acid receptor modulators act in a target gene- or tissue-specific way and are therefore considered less likely to elicit unwanted side effects. Based on leoligin, a lignan-type secondary plant metabolite from the alpine plant Leontopodium nivale ssp. alpinum, 168 synthesized structural analogs were screened in a farnesoid X receptor in silico pharmacophore-model. Fifty-six virtual hits were generated. These hits were tested in a cell-based farnesoid X receptor transactivation assay and yielded 7 farnesoid X receptor-activating compounds. The most active one being LT-141A, with an EC50 of 6 µM and an Emax of 4.1-fold. This analog did not activate the G protein-coupled bile acid receptor, TGR5, and the metabolic nuclear receptors retinoid X receptor α, liver X receptors α/β, and peroxisome proliferator-activated receptors β/γ. Investigation of different farnesoid X receptor target genes characterized LT-141A as selective bile acid receptor modulators. Functional studies revealed that LT-141A increased cholesterol efflux from THP-1-derived macrophages via enhanced ATP-binding cassette transporter 1 expression. Moreover, cholesterol uptake in differentiated Caco-2 cells was significantly decreased upon LT-141A treatment. In conclusion, the leoligin analog LT-141A selectively activates the nuclear receptor farnesoid X receptor and has an influence on cholesterol transport in 2 model systems.

中文翻译：

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作为法尼醇 X 受体激动剂和胆固醇转运调节剂的结构 Leoligin 类似物的表征

配体激活的法尼醇 X 受体是开发针对代谢综合征相关疾病的药物的新兴治疗靶点。在这种情况下，选择性胆汁酸受体调节剂代表了药物开发的新概念。选择性胆汁酸受体调节剂以靶基因或组织特异性方式起作用，因此被认为不太可能引起不需要的副作用。基于 leoligin，一种来自高山植物 Leontopodium nivale ssp 的木脂素型次生植物代谢物。alpinum，在硅药效团模型中在法尼醇 X 受体中筛选了 168 种合成的结构类似物。生成了 56 个虚拟点击。这些命中在基于细胞的法尼醇 X 受体反式激活试验中进行了测试，并产生了 7 种法尼醇 X 受体激活化合物。最活跃的是LT-141A，EC50 为 6 µM，Emax 为 4.1 倍。该类似物不激活 G 蛋白偶联胆汁酸受体 TGR5 和代谢核受体类视黄醇 X 受体 α、肝脏 X 受体 α/β 和过氧化物酶体增殖物激活受体 β/γ。不同法尼醇 X 受体靶基因的研究将 LT-141A 表征为选择性胆汁酸受体调节剂。功能研究表明，LT-141A 通过增强 ATP 结合盒转运蛋白 1 的表达增加 THP-1 衍生巨噬细胞的胆固醇流出。此外，在 LT-141A 处理后，分化的 Caco-2 细胞中的胆固醇摄取显着降低。总之，leoligin 类似物 LT-141A 选择性激活核受体法尼醇 X 受体，并对 2 个模型系统中的胆固醇转运产生影响。1 倍。该类似物不激活 G 蛋白偶联胆汁酸受体 TGR5 和代谢核受体类视黄醇 X 受体 α、肝脏 X 受体 α/β 和过氧化物酶体增殖物激活受体 β/γ。不同法尼醇 X 受体靶基因的研究将 LT-141A 表征为选择性胆汁酸受体调节剂。功能研究表明，LT-141A 通过增强的 ATP 结合盒转运蛋白 1 表达增加 THP-1 衍生巨噬细胞的胆固醇流出。此外，在 LT-141A 处理后，分化的 Caco-2 细胞中的胆固醇摄取显着降低。总之，leoligin 类似物 LT-141A 选择性激活核受体法尼醇 X 受体，并对 2 个模型系统中的胆固醇转运产生影响。1 倍。该类似物不激活 G 蛋白偶联胆汁酸受体 TGR5 和代谢核受体类视黄醇 X 受体 α、肝脏 X 受体 α/β 和过氧化物酶体增殖物激活受体 β/γ。不同法尼醇 X 受体靶基因的研究将 LT-141A 表征为选择性胆汁酸受体调节剂。功能研究表明，LT-141A 通过增强的 ATP 结合盒转运蛋白 1 表达增加 THP-1 衍生巨噬细胞的胆固醇流出。此外，在 LT-141A 处理后，分化的 Caco-2 细胞中的胆固醇摄取显着降低。总之，leoligin 类似物 LT-141A 选择性激活核受体法尼醇 X 受体，并对 2 个模型系统中的胆固醇转运产生影响。该类似物不激活 G 蛋白偶联胆汁酸受体 TGR5 和代谢核受体类视黄醇 X 受体 α、肝脏 X 受体 α/β 和过氧化物酶体增殖物激活受体 β/γ。不同法尼醇 X 受体靶基因的研究将 LT-141A 表征为选择性胆汁酸受体调节剂。功能研究表明，LT-141A 通过增强的 ATP 结合盒转运蛋白 1 表达增加 THP-1 衍生巨噬细胞的胆固醇流出。此外，在 LT-141A 处理后，分化的 Caco-2 细胞中的胆固醇摄取显着降低。总之，leoligin 类似物 LT-141A 选择性激活核受体法尼醇 X 受体，并对 2 个模型系统中的胆固醇转运产生影响。该类似物不激活 G 蛋白偶联胆汁酸受体 TGR5 和代谢核受体类视黄醇 X 受体 α、肝脏 X 受体 α/β 和过氧化物酶体增殖物激活受体 β/γ。不同法尼醇 X 受体靶基因的研究将 LT-141A 表征为选择性胆汁酸受体调节剂。功能研究表明，LT-141A 通过增强的 ATP 结合盒转运蛋白 1 表达增加 THP-1 衍生巨噬细胞的胆固醇流出。此外，在 LT-141A 处理后，分化的 Caco-2 细胞中的胆固醇摄取显着降低。总之，leoligin 类似物 LT-141A 选择性激活核受体法尼醇 X 受体，并对 2 个模型系统中的胆固醇转运产生影响。肝脏 X 受体 α/β 和过氧化物酶体增殖物激活受体 β/γ。不同法尼醇 X 受体靶基因的研究将 LT-141A 表征为选择性胆汁酸受体调节剂。功能研究表明，LT-141A 通过增强的 ATP 结合盒转运蛋白 1 表达增加 THP-1 衍生巨噬细胞的胆固醇流出。此外，在 LT-141A 处理后，分化的 Caco-2 细胞中的胆固醇摄取显着降低。总之，leoligin 类似物 LT-141A 选择性激活核受体法尼醇 X 受体，并对 2 个模型系统中的胆固醇转运产生影响。肝脏 X 受体 α/β 和过氧化物酶体增殖物激活受体 β/γ。不同法尼醇 X 受体靶基因的研究将 LT-141A 表征为选择性胆汁酸受体调节剂。功能研究表明，LT-141A 通过增强的 ATP 结合盒转运蛋白 1 表达增加 THP-1 衍生巨噬细胞的胆固醇流出。此外，在 LT-141A 处理后，分化的 Caco-2 细胞中的胆固醇摄取显着降低。总之，leoligin 类似物 LT-141A 选择性激活核受体法尼醇 X 受体，并对 2 个模型系统中的胆固醇转运产生影响。功能研究表明，LT-141A 通过增强 ATP 结合盒转运蛋白 1 的表达增加 THP-1 衍生巨噬细胞的胆固醇流出。此外，在 LT-141A 处理后，分化的 Caco-2 细胞中的胆固醇摄取显着降低。总之，leoligin 类似物 LT-141A 选择性激活核受体法尼醇 X 受体，并对 2 个模型系统中的胆固醇转运产生影响。功能研究表明，LT-141A 通过增强的 ATP 结合盒转运蛋白 1 表达增加 THP-1 衍生巨噬细胞的胆固醇流出。此外，在 LT-141A 处理后，分化的 Caco-2 细胞中的胆固醇摄取显着降低。总之，leoligin 类似物 LT-141A 选择性激活核受体法尼醇 X 受体，并对 2 个模型系统中的胆固醇转运产生影响。