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Salicylanilide Analog Minimizes Relapse of Clostridioides difficile Infection in Mice.
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2020-06-01 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c00123 Steven Blake 1 , Rajani Thanissery 2 , Alissa J Rivera 2 , Mark S Hixon 3 , Mingliang Lin 1 , Casey M Theriot 2 , Kim D Janda 1
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2020-06-01 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c00123 Steven Blake 1 , Rajani Thanissery 2 , Alissa J Rivera 2 , Mark S Hixon 3 , Mingliang Lin 1 , Casey M Theriot 2 , Kim D Janda 1
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Clostridioides difficile infection (CDI) causes serious and sometimes fatal symptoms like diarrhea and pseudomembranous colitis. Although antibiotics for CDI exist, they are either expensive or cause recurrence of the infection due to their altering the colonic microbiota, which is necessary to suppress the infection. Here, we leverage a class of known membrane-targeting compounds that we previously showed to have broad inhibitory activity across multiple Clostridioides difficile strains while preserving the microbiome to develop an efficacious agent. A new series of salicylanilides was synthesized, and the most potent analog was selected through an in vitro inhibitory assay to evaluate its pharmacokinetic parameters and potency in a CDI mouse model. The results revealed reduced recurrence of CDI and diminished disturbance of the microbiota in mice compared to standard-of-care vancomycin, thus paving the way for novel therapy that can potentially target the cell membrane of C. difficile to minimize relapse in the recovering patient.
中文翻译：
水杨酰苯胺类似物可最大程度地减少艰难梭菌感染小鼠的复发。
艰难梭菌感染（CDI）会引起严重的，有时甚至是致命的症状，例如腹泻和假膜性结肠炎。尽管存在用于CDI的抗生素，但由于它们改变了结肠微生物区系，它们价格昂贵或会导致感染复发，这是抑制感染所必需的。在这里，我们利用了一类已知的靶向膜的化合物，我们先前显示了它们对多种艰难梭菌菌株具有广泛的抑制活性，同时保留了微生物组以开发有效的药剂。合成了一系列新的水杨酰苯胺，并通过体外选择了最有效的类似物抑制试验来评估其在CDI小鼠模型中的药代动力学参数和效能。结果表明，与标准护理万古霉素相比，小鼠的CDI复发减少，微生物群的干扰减少，从而为可能靶向于艰难梭菌细胞膜的新疗法铺平了道路，从而最大程度地降低了康复患者的复发率。
更新日期：2020-07-09
中文翻译：
水杨酰苯胺类似物可最大程度地减少艰难梭菌感染小鼠的复发。
艰难梭菌感染（CDI）会引起严重的，有时甚至是致命的症状，例如腹泻和假膜性结肠炎。尽管存在用于CDI的抗生素，但由于它们改变了结肠微生物区系，它们价格昂贵或会导致感染复发，这是抑制感染所必需的。在这里，我们利用了一类已知的靶向膜的化合物，我们先前显示了它们对多种艰难梭菌菌株具有广泛的抑制活性，同时保留了微生物组以开发有效的药剂。合成了一系列新的水杨酰苯胺，并通过体外选择了最有效的类似物抑制试验来评估其在CDI小鼠模型中的药代动力学参数和效能。结果表明，与标准护理万古霉素相比，小鼠的CDI复发减少，微生物群的干扰减少，从而为可能靶向于艰难梭菌细胞膜的新疗法铺平了道路，从而最大程度地降低了康复患者的复发率。
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